Proveržis: mokslininkai nustato Alzheimerio geną
Novatoriški tyrimai pirmą kartą rodo, kaip labiausiai žinomas genetinis Alzheimerio ligos rizikos veiksnys sukelia žmogaus smegenų ląstelių požymius. Be to, mokslininkams pavyko ištaisyti geną ir pašalinti jo žalingą poveikį.
Apolipoproteinų (APOE) geno sudėtingas vaidmuo Alzheimerio ligos vystymesi buvo plačiai ištirtas.
Pavyzdžiui, tyrėjai žino, kad turint vieną APOE4 geno varianto kopiją, Alzheimerio rizika padidėja du ar tris kartus.
Turint dvi šio genetinio varianto kopijas, žmonėms kyla 12 kartų didesnė rizika.
Paprastai APOE vaidmuo yra pateikti instrukcijas, kaip sukurti to paties pavadinimo baltymą.
Kartu su riebalais APOE sukuria lipoproteinus, kurie padeda pernešti ir reguliuoti cholesterolio kiekį mūsų kraujyje.
Tačiau atrodo, kad geno E4 versija ypač kenkia smegenims. Keli tyrimai parodė, kad šis genetinis variantas padidina toksinio amiloido beta ir tau kaupimosi riziką.
Bet kodėl taip yra? Kuo šio geno variantas E4 yra daug kenksmingesnis nei kiti variantai?
Tyrėjai iš Gladstone institutų San Franciske, Kalifornijoje, norėjo tai sužinoti. Jų išvados ką tik paskelbtos žurnale Gamtos medicina.
APOE4 pirmą kartą tyrė žmogaus ląsteles
Konkrečiau, tyrėjai norėjo surasti ir suprasti puikų, tačiau esminį skirtumą tarp E3 ir E4 variantų, dėl kurių APOE4 genas yra toks pražūtingas.
Tyrėjai stebėjosi, ar tai yra variantas E4, dėl kurio APOE3 praranda kai kurias savo funkcijas? O gal daugiau APOE4 turi toksinį poveikį?
Pagrindinis tyrėjas dr. Yadongas Huangas - neurologijos ir patologijos profesorius Kalifornijos universitete, San Franciske, paaiškina šio klausimo svarbą.
„Iš esmės svarbu, - sako jis, - spręsti šį klausimą, nes tai keičia jūsų požiūrį į problemą. Jei žala padaryta dėl baltymo funkcijos praradimo, norėtumėte padidinti baltymų kiekį, kad papildytumėte šias funkcijas “.
"Bet jei baltymų kaupimasis sukelia toksinę funkciją, norite sumažinti baltymų gamybą, kad užblokuotumėte žalingą poveikį".
Norėdami tai sužinoti, mokslininkai modeliavo ligą žmogaus ląstelėse, pirmą kartą ištyrę APOE4 poveikį žmogaus smegenų ląstelėms. Daktaras Huangas paaiškina, kodėl ligos modelio keitimas savaime buvo didžiulis žingsnis Alzheimerio tyrimams.
„Daugelis vaistų, - aiškina jis, - puikiai veikia naudojant pelės modelį, tačiau iki šiol visi jie nepasisekė klinikiniuose tyrimuose. Vienas šios srities rūpestis buvo tai, kaip blogai šie pelių modeliai iš tikrųjų imituoja žmogaus ligas “.
Pelių ir žmonių: tyrimas atskleidžia skirtumus
Taikydamas kamieninių ląstelių technologiją Alzheimerio liga sergančių žmonių, turinčių dvi APOE4 geno kopijas, odos ląstelėms, dr. Huangas ir jo komanda sukūrė neuronus.
Tyrėjai taip pat sukūrė smegenų ląsteles, naudodami odos ląsteles iš žmonių, kurie neturėjo Alzheimerio ligos ir turėjo dvi APOE3 geno kopijas.
Mokslininkai nustatė, kad žmogaus smegenų ląstelėse APOE4 baltymas turi „patogeninę konformaciją“ - tai reiškia, kad jis turi nenormalią formą, neleidžiančią jam tinkamai veikti, o tai sukelia daugybę ligų sukeliančių problemų.
Būtent, „APOE4 ekspresuojančiuose neuronuose buvo didesnis tau fosforilinimo lygis“, rašo autoriai, kurie „nebuvo susiję su padidėjusia amiloido [beta] peptidų gamyba, ir […] jie parodė GABAerginę neuronų degeneraciją“.
Svarbu tai, kad jie taip pat nustatė, kad „APOE4 padidino [amiloido-beta] gamybą žmogaus, bet ne pelės, neuronuose“.
"Yra svarbus rūšių APOE4 poveikis amiloido beta grupei", - paaiškina pirmojo tyrimo autorius Chengzhong Wang.
„Padidėjusi amiloido beta gamyba pelių neuronuose nėra pastebima ir gali paaiškinti kai kuriuos pelių ir žmonių neatitikimus dėl vaistų veiksmingumo. Tai bus labai svarbi informacija ateityje kuriant vaistus “.
Čengžongas Vangas
Sugedusio geno taisymas
Toliau daktaras Huangas ir jo komanda norėjo išsiaiškinti, ar ligą sukėlė APOE3 praradimas, ar APOE4 kaupimasis.
Taigi, jie palygino neuronus, kurie negamino nei E3, nei E4 baltymo varianto, su ląstelėmis, į kurias buvo pridėta APOE4.
Pirmieji ir toliau elgėsi normaliai, o pridedant APOE4 atsirado panašių į Alzheimerį patologijų. Tai patvirtino faktą, kad būtent APOE4 sukelia ligą.
Paskutinis žingsnis daktaras Huangas ir jo komanda ieškojo būdų, kaip pašalinti sugedusį geną.Tuo tikslu jie pritaikė anksčiau sukurtą APOE4 „struktūros korektorių“.
Vadinamasis struktūros korektorius buvo parodytas ankstesniuose tyrimuose, vadovaujamuose to paties dr. Huango, kad būtų pakeista APOE4 struktūra, kad ji atrodytų ir elgtųsi labiau kaip įžeidžiantis APOE3.
Taikant šį junginį žmogaus APOE4 neuronams, defektai buvo ištaisyti, taip pašalinant ligos požymius, atstatant normalią ląstelių funkciją ir padedant ląstelėms gyventi ilgiau.
Tyrėjai daro išvadą:
"APOE4 ekspresuojančių neuronų gydymas mažos molekulės struktūros korektoriumi palengvino žalingą poveikį, taip parodydamas, kad patogeniškos APOE4 konformacijos koregavimas yra perspektyvus terapinis metodas, susijęs su APOE4 susijusia [Alzheimerio liga]."
