PARKINSONO LIGA: AR ŠI „TRŪKSTAMA GRANDIS“ GALI BŪTI PRIEŽASTIS?

Mokslininkai dabar nustatė sugedusį ląstelių procesą, kuris gali būti būdingas įvairioms Parkinsono ligos formoms, ir siūlo mechanizmą, per kurį jis gali sukelti ligą.

Tyrėjai nušvietė naują galimą Parkinsono ligos priežastį.

Šiame procese dalyvauja lipidų arba riebalų molekulių, vadinamų keramidais, grupė, randama ląstelių membranose ir atliekanti svarbų vaidmenį jų funkcijoje ir struktūroje.

Straipsnis, kuris dabar paskelbtas žurnale Ląstelių metabolizmas aprašoma, kaip komanda Bayloro medicinos koledže Hiustone, Teksase, netikėtai atrado vaisių musių modelį, kuriame buvo klaidinga genų būklė su panašiais į Parkinsono simptomus.

Ankstesni tyrimai nustatė genus ir ląstelių defektus, susijusius su Parkinsono liga ir kitais panašių simptomų turinčiais smegenų sutrikimais. Tyrėjai teigia, kad keramidai yra „trūkstama grandis“, nei juos jungia.

„Daugybė genų“, - teigia vyresnysis tyrimo autorius Hugo J. Bellenas, Bayloro medicinos koledžo molekulinės ir žmogaus genetikos bei neuromokslų profesorius, „siejami su Parkinsono liga ar į Parkinsoną panašiomis ligomis; vis dėlto dar mažai suprantama, kaip šie genai sukelia šias sąlygas “.

Parkinsono liga ir parkinsonizmas

Parkinsono liga veikia judėjimą ir laikui bėgant blogės. Tipiški jos simptomai yra drebulys, raumenų sustingimas ir lėtumas. Tai taip pat gali turėti nemotorinių simptomų, tokių kaip miego sutrikimas, depresija, nerimas ir nuovargis.

Pasaulyje yra apie 10 milijonų Parkinsono liga sergančių žmonių, maždaug 1 milijonas gyvena JAV.

Nors liga dažniausiai pasireiškia sulaukus 50 metų, yra forma, vadinama ankstyvuoju Parkinsono liga, kuri išsivysto jaunesniems žmonėms.

Liga išsivysto dėl nervų ląstelių arba neuronų sunaikinimo smegenų dalyje, kontroliuojančioje judėjimą. Ląstelės gamina cheminę medžiagą, vadinamą dopaminu, kuri perduoda pranešimus tarp smegenų ir likusio kūno, kurie yra svarbūs kontroliuojant judėjimą.

Parkinsonismas yra bendras terminas, vartojamas sąlygoms, sukeliančioms simptomus, panašius į Parkinsono simptomus, ypač judėjimo lėtumą arba bradikineziją, kuri yra „apibrėžiantis bruožas“. Parkinsono liga yra dažniausia parkinsonizmo priežastis.

Parkinsonizmo vaisių musių modelis

Tyrimas prasidėjo nuo žmogaus geno tyrimų PLA2GA6. Žinoma, kad geno mutacijos sukelia parkinsonizmą ir kitus sutrikimus, susijusius su smegenų audinio praradimu.

Ankstesni tyrimai parodė, kad gene yra instrukcijos, kaip pagaminti fermentą, vadinamą fosfolipaze. Fermentas veikia fosfolipidus - riebalų grupę, kuri, kaip žinoma, yra svarbūs nervų sistemos komponentai, tačiau, be to, apie juos nėra daug žinoma.

Ištirti PLA2GA6 ląstelėse tyrėjai naudojo vaisių muselės parkinsonizmo modelį, kuris sukurtas nutildant „iPLA2-VIA“, kuris yra žmogaus geno musės atitikmuo.

Musės, kurioms nebuvo geno, gyveno trečdaliu tiek, kiek įprastos musės, ir jų ląstelės pasižymėjo panašiais bruožais, kaip ir žmogaus ląstelės PLA2G6 mutacijos.

Tyrėjai, laikydamiesi ankstesnių tyrimų, taip pat patvirtino, kad jaunatviškos mutantinės muselės buvo sveikos, tačiau senstant pamažu vystėsi neurodegeneracija.

Nervų sistemos trūkumai

Jie taip pat nustatė, kad geno trūkumas musėms turėjo dar du padarinius: jiems prireikė daugiau laiko atsigauti po fizinio poveikio, be to, jie parodė progresuojančias regėjimo reakcijos problemas. Abu poveikiai rodo nervų sistemos trūkumus.

Elektroniniais mikroskopais ištyrę mutantų musių akyse esančius neuronus, mokslininkai nustatė, kad jų membranose yra nenormalių „intarpų“ ar gumuliukų, kurių nėra įprastose musėse.

Jie taip pat nustatė keletą kitų anomalijų, įskaitant netinkamai suformuotas mitochondrijas ir neįprastai dideles lizosomas. Mitochondrijos yra ląstelių viduje esantys skyriai, kurie sukuria energiją ląstelei. Mitochondrijų anomalijos dažnai nustatomos sergant Parkinsono liga.

Lizosomos yra dar vienas kamerų tipas, veikiantis kaip susidėvėjusių ląstelių medžiagų, įskaitant membranas, perdirbimo centrai.

Žiūrėdami į šiuos rezultatus visi kartu, jie nurodo „kad „iPLA2-VIA“ genas yra svarbus norint išlaikyti tinkamą membranos struktūrą ir formą “, - pažymi prof. Bellenas.

Tyrėjai padarė prielaidą, kad „iPLA2-VIA“ genas pateikia instrukcijas, kaip pagaminti fermentą, veikiantį fosfolipidus, jie rastų problemų dėl fosfolipidų musėse be geno. Tai paaiškintų rezultatus.

Keramidų vaidmuo

Tačiau jų nuostabai mokslininkai nerado to, ko tikėjosi. Mutantų musių fosfolipidai elgėsi normaliai.

Taigi, jie atkreipė dėmesį į kitus lipidus ir būtent tada failuose pastebėjo nenormaliai didelį keramidų kiekį, kuriame trūko „iPLA2-VIA“ genas.

Tada jie davė keletą mutantinių musių vaistų, kurie blokuoja keramido gamybą. Komanda nustatė, kad, palyginti su negydytomis mutantinėmis muselėmis, gydytų mutantų musių ląstelėse buvo ne tik mažesnis keramidų kiekis, bet ir sumažėję neurodegeneracijos simptomai bei keletas kitų nervų sistemos trūkumų. Jų ląstelėse taip pat buvo mažiau lizosomų anomalijų.

Tolesnis tyrimas parodė, kad problema slypi lipidų regeneracijoje ir perdirbime keramiduose. Kitas ląstelės komponentas, vadinamas retromeriu, suranda ir ištraukia lipidus, kol jie patenka į lizosomas perdirbti, ir išsiunčia juos į membranas. Jei lipidai nėra ekstrahuojami, jie galiausiai perdirbami, kad gautų daugiau keramido.

Jei retromeris neveikia tinkamai, padidės keramidų kiekis, sukeldamas ląstelių membranų standumą. Tai sukuria užburtą ratą, kuris dar labiau išjungia retromerį, dėl kurio dar labiau padidėja keramido kiekis. Galų gale tai sukelia neurodegeneraciją.

Kitos nuorodos ir alfa sinukleinas

Kitoje tyrimo dalyje komanda patvirtino, kad mutantinės muselės turi mažesnį retromerinių baltymų, vadinamų VPS35 ir VPS26, kiekį. Normaliomis muselėmis jos prisitvirtina prie „iPLA2-VIA“ baltymo ir padeda stabilizuoti retromerio funkciją.

Tolesni bandymai parodė, kad pagerinus retromerio funkciją sumažėjo mutacinių vaisių musių defektų, kuriems „iPLA2-VIA“ genas. Įdomu tai, - pažymi prof. Bellenas, - mutacijos Vps35 genas taip pat sukelia Parkinsono ligą “.

Tyrėjai pakartojo išvadas naudodami laboratorijoje užaugintas gyvūnų smegenų ląsteles. Jie taip pat nustatė, kad didelis baltymų, dažnai randamų smegenyse sergant Parkinsono liga, kiekis, vadinamas alfa-sinukleinu, taip pat sukelia retromerio disfunkciją, dideles lizosomas ir padidina keramido kiekį.

Tyrėjai teigia, kad jų išvados atskleidžia naują ryšį tarp anksčiau nesusijusių Parkinsono ligos požymių.