MOKSLININKAI ATRANDA SENŲ VAISTŲ SENĖJIMO POTENCIALĄ

Klinikiniai tyrimai atliekami siekiant patikrinti, ar rapamicinas - vaistas, dešimtmečius tarnavęs kaip imuniteto slopintuvas, taip pat galėtų gydyti vėžį ir neurodegeneraciją. Mokslininkai taip pat suinteresuoti ištirti jo senėjimo savybes.

Mokslininkai galėjo pastebėti anti-senėjimą ir neuroprotekcinę naudą esamame imunosupresantuose.

Rapamicinas gavo savo vardą iš Rapa Nui, vietinio Velykų salos termino. 6-ajame dešimtmetyje mokslininkai išvyko į salą ieškoti naujų antimikrobinių medžiagų. Jie nustatė, kad salos dirvožemyje yra bakterijų, kuriose yra „junginio, pasižyminčio nepaprastomis priešgrybelinėmis, imunosupresinėmis ir priešnavikinėmis savybėmis“.

Daugelį metų mokslininkai tikėjo, kad rapamicinas daro didžiausią savo poveikį blokuodamas tinkamai pavadintą mechaninį rapamicino taikinį (mTOR). Tačiau jie taip pat įtarė, kad vaistas gali veikti ne tik šį ląstelių signalizacijos kelią.

Dabar, atskleidus antrąjį rapamicino ląstelių taikinį, neseniai atliktas tyrimas suteikia vertingų įžvalgų apie vaisto, kaip neuroprotekcinės, senėjimą stabdančios, potencialą.

Antrasis taikinys yra baltymas, vadinamas trumpalaikio receptoriaus galimu mukolipinu 1 (TRPML1). Atrodo, kad taikymas į TRPML1 paskatina perdirbimo procesą, kuris sustabdo ląstelių užsikimšimą atliekomis ir sugedusiais baltymais.

Sugedusių baltymų kaupimasis ląstelėse yra būdingas senėjimui. Tai taip pat yra Alzheimerio, Parkinsono ir kitų neurodegeneracinių ligų požymis.

Tyrimas yra mokslininkų darbas Mičigano universitete Ann Arbore ir Džedziango technologijos universitete Kinijoje. Apie savo išvadas jie praneša neseniai PLOS biologija popieriaus.

Pagrindinis tyrimo tyrėjas yra Haoxingas Xu, kuris prižiūri Mičigano universiteto Molekulinės, ląstelių ir vystymosi biologijos katedros laboratoriją.

"Naujo rapamicino taikinio nustatymas suteikia įžvalgų kuriant naujos kartos rapamiciną, kuris turės specifinį poveikį neurodegeneracinei ligai", - sako pagrindinis tyrimo autorius Wei Chenas, dirbantis Xu laboratorijoje.

Rapamicinas ir autofagija

Nuo rapamicino atradimo įvairūs jo, kaip imuninės sistemos slopintuvo, panaudojimo būdai išplito nuo prevencijos nuo organų transplantacijų imuninio atmetimo iki stentų, kurie palaiko atviras vainikines arterijas, dangą.

Maisto ir vaistų administracija (FDA) taip pat patvirtino kelis rapamicino darinius arba „rapalogus“ klinikiniams tyrimams įvertinti, kad būtų galima įvertinti jų efektyvumą taikant vėžines ląsteles ir gydant neurodegeneracines ligas. Be to, tyrimai su žinduoliais, musėmis ir kitais organizmais parodė, kad rapamicinas gali prailginti gyvenimo trukmę.

Kai rapamicinas blokuoja mTOR, jis sustabdo ląstelių augimą. Štai kodėl vaistų kūrėjai domisi jo, kaip priešvėžinio agento, potencialu, nes nekontroliuojamas ląstelių augimas yra pagrindinis vėžio bruožas.

Tačiau blokuodamas mTOR taip pat išjudinama autofagija. Autofagija yra dar vienas ląstelių procesas, kuris pašalina ir perdirba pažeistus ląstelių komponentus ir baltymus, kurie yra neteisingos formos ir neveikia tinkamai.

Autofagija priklauso nuo ląstelių perdirbimo skyrių, vadinamų lizosomomis, kad atliekos būtų suskaidytos į molekulinius statybinius blokus, kuriuos ląstelė gali vėl panaudoti.

„Pagrindinė lizosomos funkcija yra palaikyti sveiką ląstelės būseną, nes ji suardo kenksmingus elementus ląstelėje“, - paaiškina pagrindinis tyrimo autorius Xiaoli Zhangas, taip pat dirbantis Xu laboratorijoje.

„Streso sąlygomis, - priduria ji, - autofagija gali sukelti […] ląstelių išlikimą, nes skaido disfunkcinius komponentus ir suteikia ląstelių statybines medžiagas, tokias kaip aminorūgštys ir lipidai.“

TRPML1 ir lizosomos

TRPML1 yra baltymas, kuris sėdi ant lizosomų paviršiaus ir veikia kaip kalcio jonų kanalas. Jis perduoda signalus, kurie kontroliuoja lizosomų funkciją.

Komanda naudojo „lizosomos pleistro spaustuką“, kad ištirtų TRPML1 vaidmenį. Ši labai sudėtinga technika leidžia tyrėjams stebėti kanalo veikimą. Tyrimo metu komanda naudojo žinduolių ir žmogaus ląstelių kultūras.

Naudodama pleistro spaustuką, komanda galėjo parodyti, kad rapamicinas sugebėjo atidaryti TRPML1 kanalą ląstelių lizosomose nepriklausomai nuo mTOR. Nesvarbu, ar mTOR buvo aktyvus, ar neaktyvus; poveikis buvo tas pats.

Tyrėjai taip pat nustatė, kad rapamicinas negalėjo sukelti autofagijos ląstelėse, kuriose nebuvo TRPML1. Tai parodė, kad rapamicinui reikia TRPML1, kad sustiprėtų autofagija.

Autoriai daro išvadą, kad „identifikavus TRPML1 kaip papildomą [rapamicino] taikinį, nepriklausantį nuo mTOR, galima geriau suprasti mechaniškai [rapamicino] poveikį ląstelių klirensui“.

"Mes manome, kad lizosominis TRPML1 gali reikšmingai prisidėti prie rapamicino neuroprotekcinio ir senėjimo poveikio", - sako Chenas.