Ar redaguojant epigenomą galima išvengti vystymosi sutrikimų?
Naudodami naujo tipo genų inžinerijos priemonę, vadinamą epigenomo redagavimu pelėms, mokslininkai atkūrė besivystančių smegenų pažeidimus, atsirandančius dėl genų mutacijos.
Epigenomo redagavimas yra būdas pakeisti genų išraišką ar skaitymą nekeičiant jų pagrindinio DNR kodo.
Johno Hopkinso universiteto Baltimorėje, MD, komanda vadovavo Gamtos komunikacijos tyrimas, kuriame pagrindinis dėmesys skiriamas baltymui C11orf46.
Vienas iš atitinkamų tyrimo autorių yra daktaras Atsushi Kamiya, kuris yra Johns Hopkins universiteto medicinos mokyklos psichiatrijos ir elgesio mokslų docentas.
Žmonėms mutacijos DNR skyriuje, kuriame yra C11orf46 genas gali sukelti WAGR sindromą - genetinę būklę, galinčią sukelti intelekto negalią ir pakenkti daugeliui kūno sistemų.
Tyrėjai nustatė, kad C11orf46 nukreipia geltonkūnio, kuris yra kompleksinis nervinių skaidulų ryšulys, jungiantis dešinę ir kairę smegenų puses, vystymąsi.
Jei geltonkūnis nesudaro teisingai, tai gali sukelti smegenų vystymosi sutrikimus, tokius kaip autizmas, ir intelekto negalią, kuri gali atsirasti sergant WAGR sindromu.
Genų nutildymas
Kitas WAGR sindromo pavadinimas yra 11p13 chromosomos delecijos sindromas, nes jį sukeliančios mutacijos apima DNR ištrynimus konkrečiame 11 chromosomos regione. C11orf46 genas yra šiame regione.
Norėdami ištirti trūkstamo C11orf46 baltymo poveikį, mokslininkai nutildė jo koduojantį geną pelėms.
Užuot tiesiogiai ištrynę geną, jie sumažino jo išraišką naudodami epigenomo redagavimo įrankį.
Naudodamiesi šia priemone, mokslininkai gali pakeisti DNR chromatino pakuotę, o ne patį DNR kodą.
Dėl šio pakeitimo ląstelės DNR skaitytojams sunkiau perskaityti baltymo DNR kodą, todėl ląstelė jo gamina mažiau.
Komanda nustatė, kad pelės, gaminančios mažiau C11orf46 baltymų, nesugebėjo tinkamai išsivystyti geltonkūnio smegenyse. Smegenų funkcijos sutrikimas yra panašus į tą, kuris pasireiškia sergant WAGR sindromu.
Redaguojant epigenomą atkurtas aksonų susiejimas
Kai tyrėjai atidžiau pažvelgė, jie nustatė, kad pelės, gaminančios mažiau C11orf46 baltymų, turėjo didesnę išraišką gene, kuris gamina kitą baltymą, vadinamą Semaphorin 6A.
Semaforinas 6A vaidina pagrindinį vaidmenį nustatant neuronų aksonų augimo kryptį besivystančiose smegenyse.
Toliau redaguojant epigenomą, kuris pakeitė susijusio geno išraišką, SEMA6A, mokslininkams pavyko sumažinti pelių semaforiną 6A ir atkurti neuronų aksonų ryšulį, panašų į įprastų pelių.
„RNR vadovaujamas epigenetinis redagavimas Sema6a genų promotoriai per dCas9-SunTag sistemą su C11orf46 surišimu normalizavo SEMA6A ekspresiją ir išgelbėjo transkallozinį disjungtumą per represinį chromatino pertvarkymą SETDB1 represorių kompleksu “, - rašo autoriai.
Mokslininkai daro išvadą, kad tyrimas parodo, kaip tikslus epigenetinis chromatino redagavimas gali pakeisti ankstyvą dešinės ir kairės smegenų jungties vystymąsi.
"Nors šis darbas yra ankstyvas, šios išvados rodo, kad galbūt galėsime sukurti būsimas epigenomo redagavimo terapijas, kurios galėtų padėti pertvarkyti smegenų nervinius ryšius ir galbūt užkirsti kelią smegenų vystymosi sutrikimams".
Daktaras Atsushi Kamiya
