Leukemija: ar genai turi įtakos žmonių reakcijai į terapiją?
Ūminė mieloidinė leukemija arba vėžys, veikiantis kaulų čiulpus, progresuoja sparčiai. Jo priežastys dar nėra gerai suprantamos. Dažnas šios rūšies leukemijos gydymas yra chemoterapija, tačiau kai kurie žmonės į tai reaguoja geriau nei kiti. Naujas tyrimas paaiškina, kodėl taip yra.
Remiantis neseniai atliktu tyrimu, kurio išvados dabar pateikiamos žurnale JCI įžvalga - ūminės mieloidinės leukemijos (ŪML) chemoterapijos metodo atsako dažnis yra 40–70 proc.
Tačiau „per 3 metus daugiau nei pusė pacientų atsinaujina“.
Kas priverčia kai kuriuos asmenis geriau reaguoti į gydymą ir kas rečiau patiria recidyvą po terapijos?
Pirmojo tyrimo autorius dr. Irumas Khanas ir jo kolegos iš Ilinojaus universiteto Čikagoje (UIC) praneša, kad maždaug trečdalis žmonių, kuriems diagnozuota AML, turi specifinį geno, vadinamo NPM1, variantą, ir būtent šie žmonės turi geresnį atsaką į gydymą.
Savo tyrime mokslininkai parodo, kaip NPM1 mutacija yra naudinga AML sergantiems zmonems, ir jie aptaria, kaip ju isvados gali padeti geresnei ir efektyvesnei terapijai ioje salygoje.
Pagrindinė genetinė mutacija
Kaip paaiškina tyrėjai, ryšį tarp NPM1 geno mutacijos ir pagerėjusio atsako dažnio pirmiausia pastebėjo UIC tyrėjas Andrejus Gartelis ir jo kolegos ankstesniuose tyrimuose.
NPM1 koduoja to paties pavadinimo baltymą, kuris savo ruožtu reguliuoja kito baltymo, žinomo kaip FOXM1, aktyvumą ir įtakoja jo padėtį. Paprastai NPM1 baltymas FOXM1 laiko ląstelių branduoliuose.
Vėžinėse ląstelėse tai leidžia FOXM1 suaktyvinti tam tikrus onkogenus arba genus, kurie aktyviai veikia vėžio augimą. Žmonės, kuriems yra labai padidėjęs FOXM1 lygis, po gydymo dažnai mato prastesnius rezultatus.
Tačiau asmenims, turintiems specifinę NPM1 geno mutaciją, FOXM1 yra „išstumiamas“ iš ląstelės branduolio, kur jis gali paveikti geno veiklą, ir į citoplazmą, taip užtikrinant, kad šis baltymas būtų „izoliuotas“ ir negalėtų sąveikauti su onkogenai.
Tai reiškia, kad žmonės, turintys NPM1 geno mutaciją, geriau reaguoja į chemoterapiją, taip pat patiria geresnių ilgalaikių rezultatų.
Dėl šių rezultatų UIC tyrėjai iškėlė hipotezę, kad jei jie galėtų nukreipti ir užblokuoti FOXM1 žmonėms, sergantiems AML, neturintiems naudingo NPM1 geno varianto, jie galėtų pagerinti tų asmenų atsaką į chemoterapiją.
Kaip vienas baltymas veikia prognozę
Naujajame tyrime Khan, Gartel ir kolegos nusprendė atidžiau pažvelgti į NPM1 ir FOXM1 baltymų mechanizmus AML atvejais. Pirmiausia jie surinko ir išanalizavo 77 žmonių, kuriems diagnozuota ši liga, kaulų čiulpų ląstelių mėginius.
Tyrėjų analizė patvirtino, kad FOXM1 buvimas ląstelių branduoliuose buvo susijęs su prastesniu atsaku į chemoterapiją.
„Kai mes pažvelgėme į pacientų medicininius dokumentus, pamatėme, kad tiems, kurių FOXM1 yra jų vėžinių ląstelių branduolyje, gydymo rezultatai buvo blogesni, didesnis atsparumas chemoterapijai ir mažesnis išgyvenamumas, palyginti su pacientais, kurių branduolyje nebuvo FOXM1. . “
Daktaras Irumas Khanas
Jie taip pat išbandė šiuos rezultatus taikydami pelių leukemijos modelį su graužikais, kurie gamino daugiau FOXM1, o tai paskatintų šios ligos vystymąsi.
Kai šios pelės buvo gydomos citarabinu - chemoterapiniu vaistu, kuris dažnai naudojamas AML terapijoje, mokslininkai pastebėjo, kad šie gyvūnai į gydymą reagavo prasčiau, palyginti su kontroline graužikų, sergančių leukemija, bet su normaliu FOXM1 lygiu, grupe.
"Mūsų išvada rodo, kad per didelis FOXM1 ekspresija tiesiogiai sukelia chemoresistenciją [atsparumą chemoterapijai], o tai atitinka tai, ką matėme analizuodami pacientų FOXM1 lygį ir jų gydymo rezultatus", - sako Khanas.
Geresnės terapijos ieškojimas
Galiausiai tyrimo grupė naudojo in vitro eksperimentus su AML ląstelėmis, norėdama patikrinti naujo vaisto - ixazomibo, kuris šiuo metu naudojamas daugybinei mielomai, tam tikros rūšies kraujo vėžiui,, gydant mieloidinę leukemiją, veiksmingumą.
Tyrėjai pastebėjo, kad ixazomibas parodė pažadą, ypač dėl to, kad jis blokavo FOXM1 aktyvumą ląstelėse.
Be to, kai Khanas ir jo kolegos gydė AML ląsteles tiek iksazomibu, tiek chemoterapiniais vaistais, paprastai vartojamais mieloidinei leukemijai gydyti - tokiems kaip citarabinas ir antraciklinai, - vėžinės ląstelės žuvo daug dažniau, palyginti su tais atvejais, kai jos taikė tik standartinę chemoterapiją.
„Iksazomibas, - aiškina Gartelis, - pridėjus prie standartinės chemoterapijos, sukėlė sinergetinį chemoterapinį atsaką“, pridurdamas: „Manome, kad tai sukelia ixazomibas, slopinantis FOXM1 aktyvumą“.
Savo ruožtu Khanas pabrėžia, kad „čia yra tikras nepatenkintas poreikis naujų būdų, kaip išvengti atsparumo chemoterapijai, su kuriuo dažnai susiduria pacientai, neturintys šios naudingos mutacijos“.
Štai kodėl mokslininkai siekia toliau išbandyti savo naują vaistų derinimo strategiją, tikėdamiesi, kad ateityje jie galės ją pritaikyti asmenims, sergantiems ŪML ir blogai reaguojančiais į reguliarų gydymą.
„Vaistai, slopinantys FOXM1 kartu su standartiniu gydymu, tokie kaip ixazomibas, turėtų duoti geresnių rezultatų, - sako Khanas, - tačiau norint įrodyti šią teoriją, prireiks klinikinių tyrimų“.
