Šiuo vaistu nepavyko gydyti vėžio, tačiau jis galėjo pagerinti demenciją
Demenciją - įvairių neurodegeneracinių būklių, susijusių su atminties praradimu ir kitomis kognityvinių sutrikimų formomis, skėtinį terminą - sunku gydyti, nes jos priežastys lieka nežinomos. Tačiau mokslininkai daro kruopščią pažangą.
Dr. Kennethas Kosikas, Kalifornijos universiteto (UC) neuromokslų profesorius Harrimanas, Santa Barbara neseniai vadovavo ekspertų grupei, kuri sutelkė dėmesį į žinomo vaisto vartojimą toksiško baltymo, vadinamo „tau“, kaupimuisi smegenyse. .
Paprastai tau baltymai vaidina svarbų vaidmenį stabilizuojant mikrovamzdelius. Tai aksonų elementai, „kamienai“, kurie sujungia neuronus (smegenų ląsteles) ir leidžia jiems bendrauti.
Galima „galvoti apie [tau baltymus] kaip apie ryšius geležinkelio bėgiuose, laikančius mikrovamzdelių bėgius“, - aiškina dr. Kosikas.
Tačiau galbūt dėl mutacijos tau baltymai kartais neteisingai išsiskleidžia, o tai reiškia, kad jie tampa lipnūs ir blogai tirpūs, „užkimšdami“ ryšius tarp smegenų ląstelių.
Šie pokyčiai atitinka vystymąsi demencijos, vadinamos „frontotemporaline demencija“, kuri paveikia smegenų laikinę ir priekinę skiltis, vystymuisi, dėl to sutrinka emocinė raiška, elgesys ir sprendimų priėmimo gebėjimai.
„Pacientai iš pradžių neparodo labai daug atminties problemų, jei tokių yra, esant šiai būklei. Jie linkę rodyti daugiau psichiatrinių problemų, dažnai su impulsyviomis asmenybėmis, kurių elgesys yra netinkamas “, - pažymi dr. Kosikas.
Naujas demencijos terapijos kelias
Dabartinio tyrimo metu dr. Kosiko komanda surinko odos ląstelių pavyzdžius iš mutavusių tau formas. Tada laboratorijoje mokslininkai šias mėginių ląsteles pavertė kamieninėmis ląstelėmis, o paskui - neuronais, kad galėtų atsekti, kokios genetinės mutacijos gali paveikti tau.
Išvados, apie kurias mokslininkai praneša žurnale Mokslo vertimo medicina, nurodė, kad trys genai tau mutacijose turėjo disreguliaciją.
Tačiau iš šių trijų genų komanda sutelkė dėmesį į vieną - RASD2 - kuris skatina energiją gaminančių molekulių, vadinamų GTPazėmis, veiklą.
"Žmonės jau kalbėjo apie šį geną kaip galimą Huntingtono ligą, kuri yra dar viena neurodegeneracinė liga", - aiškina dr. Kosikas ir priduria, kad RASD2 ir dar vienas panašus genas vadinamas RAS sulaukė didelio mokslininkų dėmesio, nes atrodo, kad jie reaguoja į narkotikus.
"Yra vaistų, galimų vaistų ar mažų molekulių, kurios gali turėti įtakos šio geno lygiui", - pažymi dr. Kosikas.
Studijuodamas RASD2, tyrėjus suintrigavo GTPazė, vadinama RHES, kurią koduoja šis genas. Tačiau, nors RHES, kaip baltymo, veikla yra įprasta studijų kryptis, komanda domėjosi kitais šios GTPazės aspektais.
"Tai, į ką mes galiausiai sutelkėme dėmesį, buvo tai, kad šis baltymas ir visi jo šeimos nariai labai įdomiai prisijungia prie ląstelės membranos", - sako dr. Kosikas.
RHES, pasak jo, prie anglies grandinės, vadinamos „farnesilo grupe“, prisitvirtina ląstelių membranų viduje. Mokslininkai tvirtinimo procesą vadina „farnesilinimu“.
Darbas su esamu vaistu
„Yra fermentas, vadinamas farnesilo transferaze, kuris paima šį baltymą RHES ir pritvirtina prie membranos, ir mes nusprendėme sutelkti dėmesį į šią reakciją“, - sako dr. Kosikas, pripažindamas, kad „[tai] buvo šiek tiek peršokama į eik ta kryptimi. “
Ankstesni farnesilo transferazės tyrimai buvo sutelkti į farnesilinimo sutrikdymą, keliant hipotezę, kad šis veiksmas gali padėti gydyti vėžio navikus. Iš tikrųjų „[pasirodo, kad šios kategorijos vaistai, vadinami farnesiltransferazės inhibitoriais, buvo išbandyti žmonėms“, - pabrėžia dr. Kosikas.
Jis pažymi, kad šie vaistai yra „saugūs“, nors „jie neveikė sergant vėžiu“. Ar vis dėlto farnesiltransferazės inhibitoriai galėtų veikti kaip demencijos gydymas? Tai nustatė UC Santa Barbaros tyrėjai.
Jie išbandė vaistą, kurio nepavyko gydyti vėžiu - „Lonafarnib“ - demencijos pelių modeliuose, ir šis bandymas buvo perspektyvus. Pelės, kurios 10 savaičių demonstravo nepastovų elgesį, 20 savaičių elgėsi normaliai.
Nuskaitydami graužikų smegenis, mokslininkai nustatė, kad vaistas sustabdė uždegimą ir audinių pažeidimus smegenyse. Tai taip pat labai sumažino tau sąnarių skaičių - šie lipnūs kaupimai iš tikrųjų buvo visi, išskyrus hipokampą, smegenų regioną, kuris vaidina svarbiausią vaidmenį prisimenant atmintį.
„Vaistas yra labai įdomus. Atrodo, kad jis turi selektyvų poveikį tik tau formoms, kurios yra linkusios suformuoti neurofibrilinius raizginius “, - pastebi dr. Kosikas.
Perspektyvus, bet šiuo metu neviršijant ribų
Siekdami užtikrinti, kad „Lonafarnib“ veiktų atakuodamas farnesilintą RHES, mokslininkai ištyrė kitą demencijos pelės modelių rinkinį, kuriame jie aktyvino RHES gamybą blokuojantį geną.
Šiuo atveju pelių elgesys pagerėjo taip pat, kaip ir gydant Lonafarnib, o tai įrodo, kad vaisto poveikis farnesilintam RHES yra atsakingas už jo naudą.
„Tai verčia mus galvoti, kad nors iš tiesų vaistas yra bendrasis farnesilo transferazės inhibitorius, vienas iš būdų, kaip jis iš tikrųjų veikia, yra specialiai nukreiptas į RHES farnesilinimą. Laimei, kiti farnesilo slopinimai, kuriuos ji taip pat daro, nėra toksiški “.
Daktaras Kennethas Kosikas
Dabar UC Santa Barbaros mokslininkai yra suinteresuoti savo tyrimais žengti kitą žingsnį ir organizuoti pirmuosius klinikinius tyrimus su savanoriais žmonėmis.
Pirmasis žingsnis iš čia, paaiškina komanda, būtų užtikrinti, kad vaistas galėtų prasiskverbti į žmogaus smegenis ir pasiekti tikslą: farnesilintą RHES neuronuose.
Tačiau tyrėjai jau susiduria su didele kliūtimi, nes „Lonafarnib“ gamintojai šiuo metu bando vaistą dėl kitos indikacijos, būtent kaip genetinio sutrikimo, vadinamo progeria, gydymo.
Taigi „Lonafarnib“ yra draudžiamas, kol bus gauti šio tyrimo rezultatai ir vaistas gaus patvirtinimą. "Tai didelis iššūkis", - pripažįsta dr. Kosikas.
