ALS: Kaip „toksiški“ baltymai galėtų apsaugoti neuronus
Tyrėjai dabar ištyrė baltymų, vadinamų SOD1, mechanizmus, kurie, kaip žinoma, vaidina svarbią amiotrofinę šoninę sklerozę, ir atskleidė keletą stebėtinų išvadų.
Mokslininkai nustatė, kad nors maži SOD1 agregatai gali sukelti neurologinę ligą, gali būti, kad didesni agregatai iš tikrųjų gali padėti apsaugoti neuronus.
Pagrindinio tyrimo autorius Cheng Zhu, Ph.D. - iš Šiaurės Karolinos universiteto Chapel Hill (UNC-Chapel Hill) - ir kolegos neseniai pranešė apie savo rezultatus Nacionalinės mokslų akademijos darbai.
Amiotrofinė šoninė sklerozė (ALS), dar vadinama Lou Gehrigo liga, yra neurodegeneracinė liga, kuri, kaip manoma, gali paveikti maždaug 14 000–15 000 žmonių JAV.
ALS atveju motoriniai neuronai - nervų ląstelės, kontroliuojančios savanorišką raumenų judėjimą - palaipsniui blogės. Ligai progresuojant, simptomai pablogės, o šios būklės žmonės ilgainiui praranda gebėjimą vaikščioti, kalbėti ir kvėpuoti.
ALS išgydyti negalima, o dauguma žmonių, sergančių šia liga, praeina dėl kvėpavimo nepakankamumo. Tai dažniausiai pasireiškia per 3-5 metus nuo simptomų atsiradimo.
Tiksli ALS priežastis lieka neaiški, tačiau mokslininkai nustatė SOD1 geno mutacijas kaip galimą kaltininką.
Tyrimai parodė, kad šios mutacijos sukelia toksiškų SOD1 baltymų gamybą ir kad jos sudaro skaidulinius agregatus, kurie gali sunaikinti motorinius neuronus.
Trimeriai, fibrilės ir neuronai
Kaip paaiškina Zhu ir jo kolegos, yra dviejų rūšių pluoštiniai agregatai, kuriuos sudaro SOD1 baltymai: maži agregatai, kurie yra pagaminti tik iš kelių SOD1 baltymų; ir didesni agregatai arba fibrilės, sudarančios kelis SOD1 baltymus.
Ankstesniame tyrime komanda nustatė, kad pluoštiniai agregatai, pagaminti tik iš trijų SOD1 baltymų, vadinamų „trimerais“, gali sunaikinti į motorinius neuronus panašias ląsteles. Didesnių fibrilų toksiškumo įrodymų vis dėlto buvo nedaug - daugeliu tyrimų nepavyko įrodyti, kad jie kenkia neuronams.
Be to, komanda pažymi, kad vaistai, sukurti didesnių skaidulinių medžiagų agregatams iš motorinių neuronų išvalyti, klinikinių tyrimų metu nebuvo sėkmingi.
Tai kelia klausimą: yra didesni pluoštiniai agregatai tikrai neuronų mirties priežastis? Norėdami tai sužinoti, Zhu ir jo kolegos ėmėsi palyginti trimerių ir didesnių fibrilų poveikį neuronams, tačiau tai nebuvo be sunkumų.
„Vienas iššūkis, - pažymi Zhu, - yra tai, kad mažesnės struktūros, tokios kaip trimeriai, egzistuoja tik laikinai, formuojant didesnes struktūras“.
"Bet mums pavyko rasti SOD1 mutaciją", - priduria jis, - kuri stabilizuoja trimerio struktūrą ir dar vieną mutaciją, skatinančią didesnių fibrilų kūrimąsi mažesnių struktūrų sąskaita. "
"Taigi, mums pavyko atskirti šių dviejų baltymų rūšių poveikį."
Didesnės fibrilės apsaugo, o ne sunaikina
Savo tyrime mokslininkai įvertino mutantų SOD1 baltymų poveikį ląstelėms, imituojančioms motorinius neuronus, kurie sunaikinami žmonėms, sergantiems ALS.
Palyginti su į motorinius neuronus panašiomis ląstelėmis, turinčiomis normalių SOD1 baltymų, mokslininkai nustatė, kad mutantiniai SOD1 baltymai, kurie pirmiausia suformavo trimerius, užmušė į motorinius neuronus panašias ląsteles.
"Žvelgdami į įvairius SOD1 mutantus, pastebėjome, kad toksiškumo laipsnis koreliuoja su trimerio susidarymo mastu", - sako Zhu.
Tačiau jie atrado, kad kai mutantas SOD1 gamina baltymus, susidaro didesnės fibrilės, slopinančios trimerius, motorinių neuronų tipo ląstelių veikimas buvo panašus į ląstelių, turinčių normalų SOD1. Tai rodo, kad didesnės fibrilės apsaugo neuronus, o ne juos sunaikina.
Pasak mokslininkų, šios išvados rodo, kad fibrilių susidarymo skatinimas smegenyse gali būti potencialus ALS gydymas, kurį sukelia mutacijos SOD1 gene.
Galima nauda neapsiriboja ALS; daugelį neurodegeneracinių ligų, įskaitant Parkinsono ligą ir Alzheimerio ligą, lemia fibrilinio tipo agregatai.
"Nors su SOD1 susijęs ALS sudaro nedidelę dalį visų ALS atvejų, atskleidus neurotoksiškumo kilmę SOD1 agregacijoje, gali paaiškėti visos neurodegeneracinių ligų klasės pagrindinės priežastys."
Vyresnysis autorius Nikolajus Dokholyanas, Ph.D., UNC koplyčios kalnas
Tyrėjai dabar planuoja sužinoti daugiau apie tai, kaip mutantiniai SOD1 baltymai gamina trimerius ir nustato vaistus, kurie gali blokuoti jų susidarymą.
