ALS: Nauja technika apsaugo nuo toksinių baltymų nuosėdų ląstelėse
Didžioji dauguma žmonių, kuriems išsivysto reta neurologinė liga amiotrofinė lateralinė sklerozė, turi vieną bendrą bruožą: toksinis sugedusio TDP-43 baltymo susikaupimas paveiktose nervinėse ląstelėse.
Postmortem duomenys rodo, kad 97 procentai žmonių, sergančių amiotrofine lateraline skleroze (ALS), turi šias nuodingas baltymų nuosėdas.
Taip pat yra duomenų, kad sugedęs TDP-43 pasitaiko 45 proc. Frontotemporalinės demencijos, 60 proc. Alzheimerio ligos ir 80 proc. Lėtinės trauminės encefalopatijos atvejų.
Dabar Pitsburgo universiteto Pensilvanijoje mokslininkai sukūrė požiūrį, kuris galėtų užkirsti kelią toksiškų TDP-43 nuosėdų susidarymui.
Jie atkurė sąlygas, kurios sukeltų TDP-43 kaupimąsi, o po to ląstelių mirtį sukultūrintose žmogaus nervinėse ląstelėse.
Šiuo metu jie pastebėjo, kad nuosėdos susidaro tik tada, kai trūksta tam tikrų molekulių, nukreiptų į TDP-43 - būtent, baltymų RNR jungiančių partnerių. Tačiau pridėjus molekulę, kuri galėtų imituoti trūkstamų RNR rišančių partnerių veikimą, buvo užkirstas kelias TDP-43 nuosėdoms susidaryti ląstelėse.
Tyrimas, kuris dabar yra žurnale Neuronas, yra unikalus tuo, kad daugiausia dėmesio skiria baltymams, o ne genams.
„Vietoj to, - aiškina vyresnysis tyrimo autorius Christopheris J. Donnelly, daktaras, kuris yra neurobiologijos profesorius, - nukreipti geną, sukeliantį ligą pogrupyje pacientų, mes orientuojamės į baltymus, kurie beveik susikaupia Visi jie."
"Tai dar niekada nebuvo padaryta", - priduria jis.
ALS yra „neurodegeneraciniame spektre“
ALS, progresuojanti būklė, sukelia nervinių ląstelių arba neuronų, kontroliuojančių savanorišką judėjimą, mirtį. Tarp nervinių ląstelių, kurios miršta, yra tos, kurios leidžia žmonėms kalbėti, vaikščioti ir kramtyti.
Ligų kontrolės ir prevencijos centro (CDC) duomenimis, dėl neišsamių įrašų nėra aišku, kiek žmonių JAV turi ALS.
Tačiau kai yra pranešimų, jie rodo, kad „beveik 16 000 žmonių“ 2014 m. JAV sirgo ALS, ir apie 5000 žmonių per metus sužino, kad jie serga šia liga.
Šiuo metu nėra ALS gydymo ir nėra veiksmingų gydymo būdų, kurie sulėtintų, sustabdytų ar pakeistų būklės progresą. ALS gali išsivystyti bet kuriame amžiuje, tačiau dažniausiai jis išsivysto 55–75 metų žmonėms, o vyrams yra šiek tiek didesnė tikimybė nei moterims.
Daugelis žmonių gyvena praėjus 2–5 metams nuo simptomų atsiradimo, nors yra atvejų, kai žmonės išgyvena ilgiau. Pavyzdžiui, garsus fizikas ir kosmologas Stephenas Hawkingas mirė 55 metus sužinojęs, kad 1963 metais sukūrė ALS.
Tyrimo fone dr. Donnelly ir jo kolegos pažymi, kad dėl „reikšmingo klinikinių, genetinių ir neuropatologinių požymių sutapimo“ mokslininkai pasiūlė, kad ALS ir frontotemporalinė demencija būtų skirtinguose to paties „neurodegeneracinių ligų spektro taškuose“. . “
Naujas požiūris tiria baltymus
Jie nusprendė ištirti baltymus, o ne genus, nes, kaip paaiškina dr. Donnelly, „didžioji dauguma pacientų, turinčių neurodegeneracinių sutrikimų, neturi specifinių mutacijų“. Laikas buvo tinkamas TDP-43 tyrimui, nes dėl naujos technologijos buvo galima stebėti baltymo sąveiką ląstelių viduje. Anksčiau tai nebuvo įmanoma.
Komanda naudojo optogenetiką, kuri yra nauja technologija, pagal kurią mokslininkai gali naudoti šviesos pluoštus, norėdami pakreipti molekules ląstelių viduje tam tikrai sąveikai.
Jie lėkštėje sukūrė į ALS panašias ligos sąlygas ir tada stebėjo, kas nutiko, kai jie vienas kito linkstelėjo TDP-43 baltymus.
Mokslininkai stebėjo, kaip žmogaus nervinės ląstelės žuvo po to, kai TDP-43 baltymai susikaupė jų viduje.
Tolesnis tyrimas atskleidė, kad baltymai toksines nuosėdas sudarė tik be jų RNR rišančių partnerių.
Panašu, kad RNR rišantys partneriai apsaugo nervines ląsteles, prisijungdami prie TDP-43 baltymų ir neleisdami jiems susikaupti.
„Masalai-oligonukleotidai“, prijungti prie baltymų
Įkvėpti to, ką pamatė, mokslininkai sukūrė oligonukleotido molekulę, kuri specialiai nukreipta ir prisijungia prie TDP-43 kaip RNR rišanti partnerė.
Metodas pasiteisino: komanda matė, kaip baltymai nesudaro nuosėdų esant įvestiems oligonukleotidams, ir kad ląstelės toliau gyvena. Daktaras Donnelly sako, kad jie pravardžiavo molekules „jauko-oligonukleotidais“.
Jis ir jo komanda mano, kad panašūs metodai, naudojant molekules „liga inde“ ir „masalas“, gali pasireikšti ir kitais neurodegeneraciniais sutrikimais, susijusiais su sugedusiais baltymais.
Tai apima Alzheimerio ligą, kai ląstelių viduje kaupiasi tau baltymo raizginiai, ir Parkinsono ligą, kai ląstelės užsikemša a-sinukleino baltymų nuosėdomis.
Tačiau vis dar reikia daug nuveikti, kad perspektyvūs laboratorijos rezultatai būtų paversti gydymu, kuris pasiteisins žmonėms.
„Jei žvejojate, bandote naudoti masalą žuvims užgauti. Mūsų atveju masalą paliekame ten, kad gautų papildomų baltymų, kad jie nesusikauptų “.
Christopheris J. Donnelly, daktaras
