Vėžio ląstelių išgyvenimo strategija buvo nugalėta nauju požiūriu
Kai kurie vėžiniai susirgimai kovoja su įprastais gydymo būdais, tokiais kaip chemoterapija ar radioterapija, dėl savo įvairių išgyvenimo „strategijų“. Tačiau manipuliuodami ląstelių procesais mokslininkai dabar rado būdą apeiti vieną iš vėžio savisaugos mechanizmų.
Autofagija - terminas graikų kalba reiškiantis „save praryjantį“ - paprastai yra ląstelių būdas palaikyti tvarką ir funkcionalumą.
Taip yra dėl to, kad suveikus autofagijai, ląstelės suskaido elementus, kurie nebėra naudingi, ir „perdirba“ medžiagą pakartotiniam naudojimui.
Įrodyta, kad šis procesas turi sudėtingą poveikį vėžinėms ląstelėms; kartais tai padeda juos sunaikinti, bet kitu metu - klestėti.
Vienas iš būdų, kaip vėžinės ląstelės naudoja autofagiją „savo labui“, yra išvengti apoptozės arba ląstelių mirties.
Apoptozė ir autofagija remiasi panašiais mechanizmais, kad suskaidytų ląstelių medžiagą, kuri nebėra naudinga. Tačiau nors apoptozė šį išardymą užtrunka iki galo, dėl ko ląstelė miršta, autofagijoje mirtis atidedama perdirbant dalį ląstelinės medžiagos.
Daugeliu atvejų mokslininkai atrado, kad chemoterapija ir radioterapija gali padidinti autofagijos buvimą vėžinėse ląstelėse, o tai iš tikrųjų leidžia jiems pereiti į „pertraukos“ režimą, kuris padeda išvengti ląstelių mirties ir vėl atnaujinti savo veiklą.
Nors mokslininkai ištyrė autofagijos inhibitorių svarbą skatinant apoptozę, pagrindiniai mechanizmai, leidžiantys ląstelėms žūti, kai šis perdirbimo procesas yra slopinamas, liko neaiškūs.
Dabar tyrėjai iš Kolorado universiteto Vėžio centro Auroroje pradėjo atskleisti kai kuriuos iš šių mechanizmų, o tai taip pat leido jiems sukurti naują strategiją, leidžiančią apeiti naviko ląstelių autofagiją ir efektyviau sukelti jų mirtį.
Tyrimo, kuriam vadovavo Andrew Thorburn, rezultatai dabar paskelbti žurnale Vystymosi ląstelė.
Autofagija kaip „sustabdyta animacija“
Naujame tyrime mokslininkai paaiškina, kad kol kas paslaptingas ryšys tarp autofagijos ir apoptozės yra transkripcijos faktorius FOXO3a, kuris yra baltymas, turintis „instrukcijas“, kas turėtų vykti ląstelių lygyje.
„Problema, - sako Thorburnas, yra tokia: daugelis priešvėžinių gydymo būdų stumia vėžines ląsteles prie mirties slenksčio. Tačiau ląstelės naudoja autofagiją, norėdamos pereiti į tam tikrą sustabdytą animaciją, pristabdydamos, bet nemiršdamos.
„Mes nenorime, kad vėžinės ląstelės sustotų; norime, kad jie mirtų. Mes parodome, kad FOXO3a gali pakeisti šiuos du rezultatus “.
Andrew Thorburnas
Pasirodo, kad FOXO3a vaidina pagrindinį vaidmenį ląstelių homeostazėje, susijusioje su autofagija, tai yra padeda reguliuoti tą procesą. Įdomu tai, kad autofagija taip pat padeda reguliuoti šio transkripcijos faktoriaus lygį.
Kitaip tariant, kai padidėja autofagijos buvimas, FOXO3a lygis mažėja, o kai autofagija yra reguliuojama, gaminama daugiau FOXO3a, taip pagreitinant ląstelių perdirbimo procesą. Tai reiškia, kad autofagija išlieka pastovi, kartais nepaisant chemoterapinių vaistų poveikio.
Ankstesni tyrimai, atlikti Thorburno laboratorijoje, atskleidė, kad kitas baltymas, žinomas kaip PUMA, yra raktas „nurodant“ ląstelėms, kada reikia sunaikinti. Dabar Thorburnas ir jo komanda taip pat nustatė, kad FOXO3a gali padidinti geno, lemiančio PUMA gamybą, ekspresiją.
Trumpa istorija, kai slopinama autofagija, gaminasi daugiau FOXO3a, o kai taip atsitinka, padidėjęs FOXO3a kiekis vėl padidina autofagijos buvimą vėžinėse ląstelėse. Tačiau tuo pačiu metu transkripcijos faktorius padidina PUMA buvimą, kuris lemia ląstelių mirtį.
Mechanizmas siūlo kombinuotą terapiją
Po šių atradimų mokslininkams buvo įdomu sužinoti, ar jie galėtų naudoti šiuos mechanizmus, kad vėžinės ląstelės būtų labiau pažeidžiamos apoptozės. Jų strategija apėmė autofagijos inhibitorių naudojimą kartu su naviką slopinančiu vaistu, vadinamu Nutlin.
Nors žinoma, kad vaistas stabdo vėžinių ląstelių augimą, jis nebuvo susijęs su ląstelių mirties sukėlėju. Taigi, mokslininkai norėjo sužinoti, ar apoptozė, susiejant ją su autofagijos inhibitoriais, bus paskatinta efektyviau.
Priežastis, kodėl Thorburnas ir jo kolegos nusprendė kartu išbandyti abu gydymo būdus, yra tai, kad žinoma, kad tiek autofagijos slopinimas, tiek Nutlin padidina PUMA gamybą, nors tai daro per nepriklausomus kanalus: FOXO3a ir transkripcijos faktorių, žinomą atitinkamai kaip p53.
„Tai, ką mes norėjome pamatyti, - sako pirmasis autorius Brentas Fitzwalteris, - ar šie du dalykai kartu - Nutlinas kartu su autofagijos slopinimu - padidintų PUMA per augimo slopinimo tašką ir į faktinę ląstelių mirtį“.
Išanalizavę daugybę tyrimų, atliktų su ląstelių kultūromis, ir pelių vėžio navikų modelius, mokslininkai džiaugėsi, kad ši strategija veikė taip, kaip jie tikėjosi.
"Rezultatas buvo tas, kad mes pavertėme vaistą, kuris galėjo sulėtinti naviko augimą, bet negalėjo užmušti vėžinių ląstelių, tokiu, kuris dabar naikina ląsteles".
Andrew Thorburnas
Tyrėjai priduria, kad šios išvados gali būti pagrindas būsimiems klinikiniams tyrimams, bandant šį kombinuotą gydymą patvirtinti jo poveikį.
