Eksperimentinis vaistas nukreiptas į pagrindinį prostatos vėžio silpnumą
Nemaža dalis vyrų JAV ir visame pasaulyje susiduria su prostatos vėžio diagnoze, o kai kuriais atvejais pasikartojantys navikai yra tokie atsparūs, kad jie nereaguoja į gydymą. Nauji tyrimai galėjo išsiaiškinti, kodėl ir kaip sunaikinti šiuos užsispyrusius navikus.
Nacionalinis vėžio institutas (NCI) apskaičiavo, kad 2018 metais prostatos vėžys bus diagnozuotas 164 690 žmonėms.
Jie teigia, kad daugiau nei 11 procentų vyrų tam tikru momentu gaus šią diagnozę.
Prostatos vėžio gydymas gali apimti spindulinę terapiją, hormonų terapiją ir chemoterapiją.
Tačiau, deja, daugeliu atvejų navikai, kurie pasikartoja po pirminio gydymo, dažniausiai neatsako į terapiją.
Atlikdamas reikšmingą tyrimą, Kalifornijos universiteto (San Franciskas) (UCSF) mokslininkai ne tik nustatė veiksnius, dėl kurių kai kurie prostatos vėžiai tampa tokie atsparūs, bet ir nustatė eksperimentinį vaistą, kuris gali neutralizuoti šias gynybas ir pašalinti navikus.
„Mes sužinojome, - sako vyresnysis tyrimo autorius Davide'as Ruggero, - kad vėžinės ląstelės tampa„ priklausomos “nuo baltymų sintezės, kad paskatintų jų poreikį augti sparčiai, tačiau ši priklausomybė taip pat yra atsakomybė: per didelė baltymų sintezė gali tapti toksiška. “
"Mes atradome molekulinius apribojimus, leidžiančius vėžinėms ląstelėms kontroliuoti priklausomybę, ir parodėme, kad jei pašalinsime šiuos apribojimus, jos greitai išdegs, spaudžiamos jų pačių baltymų godumo."
Tyrėjų išvados buvo paskelbtos žurnale Mokslo vertimo medicina.
Agresyvios formos kontroliuoja baltymų sintezę
Ankstesni Ruggero ir kitų tyrėjų vadovaujami tyrimai atskleidė, kad daugybė vėžio rūšių yra „prikabintos“ prie baltymų - jose yra genetinių mutacijų, skatinančių didelį baltymų sintezės greitį. Šis perteklius, aiškina mokslininkas, iš tikrųjų gali pradėti ląstelių mirties procesą.
Tai yra korinio streso atsako dalis, apimanti bet kokius pokyčius, įvykusius ląstelėje dėl stresorių poveikio artimoje aplinkoje.
Tačiau neatrodo, kad tas pats pasakytina apie atsparias prostatos vėžio ląsteles. Jose, aiškina Ruggero ir komanda, dažnai yra ne viena, o kelios genetinės mutacijos, kurios skatina padidėjusią baltymų gamybą.
Tačiau, priešingai nei tikėtasi, tai nesukelia prostatos vėžio navikų ląstelių mirties. Taigi mokslininkai paklausė: kaip šios vėžio ligos apsaugo jų pačių vientisumą ir kaip galime sugadinti tą gynybos mechanizmą?
Siekdami atsakyti į šį klausimą, mokslininkai dirbo su pelėmis, kurios buvo genetiškai modifikuotos, kad išsivystytų prostatos vėžys - konkrečiai, augliai, turintys porą genetinių mutacijų, rasti beveik pusėje visų asmenų, sergančių gydymui atspariu prostatos vėžiu.
Šios mutacijos skatina per didelį MYC onkogeno (skatinančio vėžio augimą) ekspresiją ir slopina geno PTEN (kuris siejamas su naviko slopinimu) ekspresiją.
Tačiau, komandos nuostabai, prostatos vėžys, pasireiškiantis šiomis mutacijomis, taip pat turėjo žemesnį baltymų sintezės lygį - skirtingai nei mažiau agresyvūs vėžio tipai, kurie parodė tik vieną mutaciją.
„Aš 6 mėnesius praleidau bandydamas suprasti, ar tai iš tikrųjų įvyko, nes tai visai ne tai, ko tikėjomės“, - prisipažįsta tyrimo bendraautorė Crystal Conn.
Eksperimentinis smegenų vaistas yra veiksmingas
Galiausiai Conn suprato, kad mutacijų poros, kontroliuojančios MYC ir PTEN išraišką, sujungtos taip pat ląstelių lygmeniu aktyvino tai, kas vadinama „neišsiskleidusio baltymo atsaku“.
Šis atsakas leidžia vėžinėms ląstelėms tapti atspariomis ląstelių stresui, sumažinant baltymų sintezės lygį. Tai daro paversdamas baltymą, vadinamą eIF2a, kuris padeda palengvinti baltymų gamybą, į kitokį baltymą, vadinamą P-eIF2a. Tai turi priešingą efektą: mažinti sintezę.
Tolesnė žmogaus prostatos vėžio navikų analizė atskleidė, kad didelis P-eIF2a kiekis buvo tvirtas neigiamų sveikatos rezultatų prognozavimas pacientams, turintiems atsparias vėžio formas.
Taigi, tyrėjai nusprendė tęsti ir išbandyti, ar blokuojant P-eIF2a gamybą, pasikeistų vėžinių ląstelių reakcija į ląstelių stresą ir taptų pažeidžiami ląstelių žūtis.
Jie bendradarbiavo su Peteriu Walteriu, taip pat iš UCSF, kurio tyrėjų komanda nustatė, kad molekulė, vadinama integruotu streso atsako inhibitoriumi (ISRIB), gali pakeisti P-eIF2a poveikį.
ISRIB anksčiau nebuvo laikoma naudinga vėžio gydymo priemone. Vietoj to, Walteris ir jo laboratorija jį vartojo kaip vaistą, galintį pakeisti graužikų sunkių smegenų pažeidimų poveikį.
Tačiau mechanizmas, kuriuo jis tai daro, greičiausiai yra reguliuojantis baltymų sintezę paveiktuose neuronuose.
„Gražus mokslinis darbas“
Naujame tyrime Conn ir jos komanda skyrė ISRIB pelėms, sergančioms prostatos vėžiu. Jie taip pat išbandė žmogaus prostatos vėžio ląstelių linijas in vitro.
Rezultatai buvo daug žadantys; molekulė atstatė aukštą baltymų sintezės greitį agresyviame vėžyje su kombinuotomis genetinėmis mutacijomis, tokiu būdu juos veikiant ilgalaikiam ląstelių stresui ir sukeliant apoptozę arba ląstelių mirtį.
Tyrėjai taip pat pastebėjo, kad ISRIB neveikė sveikų ląstelių, supančių vėžinį audinį.
Tuomet komanda atliko keletą eksperimentų su pelėmis, kurioms buvo atliktos žmogaus prostatos vėžio audinių transplantacijos - procesas vadinamas „paciento sukurtais ksenografais“.
Jie nustatė, kad gyvūnai, gavę agresyvių navikų mėginius - su MYC / PTEN mutacijomis, labai gerai reagavo į ISRIB, o jų navikai smarkiai sumažėjo.
Pelės, kurios gavo mažiau agresyvius prostatos vėžio naviko transplantatus, tik laikinai sulėtino naviko augimą.
"Kartu šie eksperimentai rodo, kad blokuojant P-eIF2a signalizaciją su ISRIB, sulėtėja naviko progresavimas, o taip pat užmušamos jau progresavusios ar metastazavusios ląstelės tampa agresyvesnės", - aiškina Conn.
Bendraautorius Peteris Carrollas priduria: „Tai gražus mokslinis darbas, dėl kurio gali prireikti skubiai reikalingų naujų gydymo strategijų vyrams, sergantiems labai išplitusiu prostatos vėžiu“.
