Kaip genetiniai skirtumai veikia bipolinio sutrikimo riziką?

Naujos įžvalgos iš neseniai atlikto bipolinio sutrikimo genetikos ir biologijos tyrimo gali pagerinti sekinančios būklės diagnozę ir gydymą.

Naujas tyrimas rodo, kaip specifiniai genetiniai skirtumai veikia nervines grandines ir dėl to padidina bipolinio sutrikimo riziką.

Taigi padarė išvadą Kembridžo Masačusetso technologijos instituto (MIT) „Picower“ mokymosi ir atminties instituto mokslininkai, kurie atliko naujus tyrimus.

Ankstesniuose darbuose jie jau parodė, kad baltymas, vadinamas plastikiniu kandidatu 2 (CPG2), padeda reguliuoti smegenų grandinių sinapsių stiprumą. Sinapsės yra jungtys, per kurias nervinės ląstelės arba neuronai perduoda cheminius signalus viena kitai.

Naujausių tyrimų metu tyrėjai nustatė, kad žmonių, sergančių bipoliniu sutrikimu, smegenyse yra neįprastai mažas CPG2 lygis.

Jie taip pat susiejo specifinius CPG2 geno variantus su disfunkcija sinapsėse. Tie patys genetiniai skirtumai pasitaiko žmonėms, turintiems bipolinį sutrikimą.

Komanda praneša apie išvadas popieriuje, kuris dabar yra žurnale Molekulinė psichiatrija.

„Tai reta situacija“, - sako vyresnysis tyrimo autorius Elly Nedivi, kuris yra MIT biologijos, smegenų ir kognityvinių mokslų katedros profesorius, „kur žmonės sugebėjo susieti mutacijas, genetiškai susijusias su padidėjusia psichinės sveikatos sutrikimo rizika, su pagrindinė ląstelių disfunkcija “.

"Dėl bipolinio sutrikimo tai gali būti vienintelis dalykas", - priduria ji.

Ji ir jos kolegos nemano, kad jų atskleisti genų variantai iš tikrųjų sukelia bipolinį sutrikimą.

Tačiau jie siūlo tai, kad turėdami tuos ypatingus genetinius skirtumus žmonės gali būti labiau linkę į bipolinį sutrikimą.

Pavyzdžiui, laboratoriniuose modeliuose jie kartais pastebėjo sinapsės disfunkciją su kombinuotais, o ne pavieniais variantais.

Bipolinis ir CPG2 vaidmuo sinapsėse

Nacionalinio psichikos sveikatos instituto duomenimis, maždaug 4,4 proc. JAV suaugusiųjų tam tikru gyvenimo momentu turi bipolinį sutrikimą.

Žmonės, turintys bipolinį sutrikimą, patiria manijos ir depresijos epizodų, dėl kurių labai pasikeičia nuotaika, aktyvumo lygis ir energija.

Epizodai yra daug sunkesni nei „pakilimai ir nuosmukiai“, kurie veikia daugumą žmonių. Jie gali labai apsunkinti kasdienių užduočių atlikimą, sutarimą su žmonėmis, mokymąsi ir karjerą.

Bipolinis sutrikimas yra pagrindinė neįgalumo priežastis ir didelis mirtis dėl savižudybės. Narkotikai ne visada veikia ir ne visi, turintys bipolinį sindromą, tarp epizodų visiškai pasveiks.

Prof. Nedivi ir jos komanda daugelį metų tyrinėjo sinapses.

Jie atrado, kad CPG2 daro įtaką sinapsės stiprumui, padėdamas reguliuoti tarp neuronų praeinančių cheminių signalų receptorių skaičių.

Mažas CPG2, susietas su bipoliniu sutrikimu

Genas, turintis CPG2 gamybos instrukcijas, yra Spektrino kartojimas, turintis 1 branduolio voko baltymą (SINĖ1).

Sužinojęs, kad studijos turėjo susietų variantų SYNE1 Norėdami padidinti bipolinio sutrikimo riziką, komanda nusprendė ištirti pagrindinę biologiją, atsižvelgdama į savo išvadas apie CPG2.

Mokslininkai pradėjo tirti smegenų audinius iš mirties po mirties iš įvairių smegenų bankų.

Mėginiai buvo iš žmonių, kuriems diagnozuota bipolinis sutrikimas ar kitos psichinės būklės, kurioms būdingi kai kurie jos simptomai, tokie kaip šizofrenija ar sunki depresija. Jie taip pat ištyrė mėginius iš asmenų, kurie neturėjo nė vienos iš šių sąlygų.

Atlikus tyrimus paaiškėjo, kad tik žmonių, sergančių bipoliniu sutrikimu, smegenų audinyje CPG2 buvo žymiai mažiau.

Bipoliniai mėginiai neparodė mažesnio kitų baltymų kiekio, kuris, kaip žinoma, vaidina svarbų vaidmenį sinapsinėse funkcijose: tik CPG2 buvo mažesnis.

"Mūsų išvados, - rašo autoriai, - rodo specifinę koreliaciją tarp žemo CPG2 lygio ir [bipolinio sutrikimo] dažnio, kuris nėra bendras su šizofrenija ar sunkia depresija sergančiais pacientais."

Ieškokite nuorodų į SINĖ1 variantai

Tada tyrėjai ieškojo gilaus sekos nustatymo įrankių SINĖ1 bipolinio smegenų audinio mėginių variantai, kurie parodė sumažėjusį CPG2 lygį.

Jie sutelkė pastangas į geno regionus, kurie kontroliuoja CPG2 ekspresiją, taigi ir į ląstelių gaminamą kiekį.

Atskiroje pratyboje jie taip pat ieškojo genominių archyvų, kad nustatytų variantus CPG2 koduojančiuose regionuose SYNE1. Šio kodavimo skirtumai gali turėti įtakos baltymo struktūrai ir funkcijai.

Eksperimentuodama su kultivuotais neuronais, grupė ištyrė ląstelių poveikį abiejų tipų variantams: tiems, kurie yra CPG2 išraišką SYNE1 ir tie, kurie yra baltymą koduojančiame regione.

Vieno ir kombinuoto varianto poveikis

Rezultatai parodė, kad kai kurie išraišką keičiantys genų variantai neturėjo įtakos CPG2 lygiui, o kiti jį žymiai pakeitė.

Komanda taip pat rado du suporuotų variantų pavyzdžius, kurie sumažino CPG2 išraišką, tačiau tai neturėjo jokio poveikio kaip pavieniai variantai.

Taip pat buvo daugybė eksperimentų su baltymus koduojančiais variantais rezultatų. Šie nustatė SINĖ1 skirtumai, kurie specifiniais būdais pakeitė CPG2 struktūrą ar funkciją.

Pavyzdžiui, vienas SYNE1 variantas sumažino CPG2 galimybę prisijungti prie „stuburo“, kuriame yra sužadinimo sinapsės, o kitas sutrikdė receptorių ciklą sinapsėse.

Išvados atskleidžia, kiek konkrečiai SINĖ1 skirtumai, atsirandantys žmonėms, sergantiems bipoliniu sutrikimu, gali sutrikdyti baltymo, atliekančio pagrindinį vaidmenį jungiantis smegenų grandinėse, funkciją.

Dabar reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant nustatyti, kaip dėl tokių ląstelių sutrikimų gali išsivystyti bipolinis sutrikimas.

Prof. Nedivi ir jos komanda planuoja išnagrinėti kai kurių variantų poveikį gyvūnų elgesiui. Jie taip pat nori atidžiau pažvelgti į kai kuriuos sutrikusius ląstelių procesus ir kaip juos ištaisyti.

Kartu su šiais tyrimais jie toliau tirs žmogaus mėginius, kad sužinotų daugiau apie specifinius genų variantus ir jų sąsajas su bipolinio sutrikimo rizika ir vystymusi.

none:  tuberkuliozė tėvyste kraujas - hematologija