Reumatoidinis artritas: mokslininkai sustabdo audinių pažeidimus
Reumatoidiniu artritu sergančių žmonių imuninė sistema yra sugedusi. Ją pataisius, galima sustabdyti uždegimą ir audinių pažeidimus, kuriuos liga sukelia sąnarius išklijuojančiam ir apsaugančiam sinoviniam audiniui.
Tai buvo išvados, kurias padarė Stanfordo universiteto medicinos mokyklos Kalifornijoje mokslininkai, pademonstravę, kaip eksperimentinis junginys sugebėjo ištaisyti sugedusį reumatoidinio artrito (RA) pelės modelį.
Dabar žurnale pasirodantis tyrimas Gamtos imunologija praneša, kaip tyrėjai nustatė imuninės sistemos pagalbinių T ląstelių gedimą ir kaip tai keičia jų elgesį.
Prof. Cornelia M. Weyand, vyriausioji imunologijos ir reumatologijos specialistė, yra vyresnioji tyrimo autorė.
Ji ir jos kolegos aiškina, kad sugedusios T pagalbinės ląstelės patekusios į sinovinį audinį, sukviečia agresyvias imunines ląsteles ir sukelia normalių sinovijų ląstelių uždegimą ir sunaikinimą.
Jie atliko bandymus su pelėmis su žmogaus sinovinio audinio skiepais, kurie tapo uždegę po žmonių, sergančių RA, injekcijų pagalbinių T ląstelių.
Eksperimentinis junginys išjungė sugedusį žmogaus pagalbinių T ląstelių mechanizmą ir sumažino jų uždegiminį poveikį pelėms.
Komanda tikisi netrukus pradėti klinikinius junginio ar vieno iš jo darinių tyrimus žmonėms.
Reumatoidinis artritas ir imuninė sistema
RA yra liga, sukelianti sąnarių patinimą, standumą ir skausmą. Kiti simptomai yra pykinimas, nuovargis ir kartais karščiavimas.
Šia liga serga maždaug 1 iš 100 žmonių. Nors tai gali užklupti bet kuriame amžiuje, ji dažnesnė vyresnio amžiaus žmonėms. Be to, labiau tikėtina, kad moterys ją išsivys nei vyrai.
Ekspertai nėra visiškai tikri, kas sukelia RA. Tačiau jie padarė išvadą, kad tai yra autoimuninė liga, kai imuninė sistema puola sveikus audinius taip pat, kaip ir ligos bakterijas bei virusus.
Sergant RA, imuninė sistema pakartotinai puola sinoviją, kuri yra minkšta sąnarių gleivinė, stabdanti kaulų trintį.
Sinovijos sunaikinimas taip pat įvyksta sergant osteoartritu. Tačiau šiuo atveju žala atsiranda dėl nusidėvėjimo, lydinčio senėjimą.
RA atsiradęs uždegimas taip pat gali pakenkti kitoms kūno dalims. Pavyzdžiui, tai gali padvigubinti širdies ligų riziką.
Prof. Weyandas pastebi, kad nors esami vaistai gali palengvinti RA simptomus, jie neištaiso klaidingų imuninių ląstelių.
Ji ir jos kolegos sužinojo, kad sugedusios pagalbinės T ląstelės nukreipia savo vidinius ląstelių išteklius iš energijos gamybos į „uždegiminių palikuonių armijos“ gamybą.
„Ši korinė kariuomenė, - paaiškina prof. Weyand, - išeina iš limfmazgių, eina į sinovinius audinius, ten apsigyvena ir sukelia uždegiminę žalą, kuri yra reumatoidinio artrito požymis.
Sugedusios ląstelės nukreipia gliukozės vartojimą
Neseniai atliktas tyrimas remiasi ankstesniu darbu, kurio metu komanda pastebėjo tam tikrus sveikų žmonių ir RA sergančių žmonių pagalbinių T ląstelių skirtumus.
Pavyzdžiui, jie pastebėjo, kad RA atveju pagalbinėse T ląstelėse yra mažas ATP lygis, tai yra molekulė, kurią visi ląstelių procesai naudoja kaip energijos vienetus.
Nepaisant to, kad ATP lygis yra žemas, nukrypusios ląstelės siunčia gliukozę, kad padėtų gaminti naujas ląstelių medžiagas, užuot gaminusi daugiau ATP. Naujų ląstelių medžiagų gamyba tik dar labiau pakenkia.
Sveikiems žmonėms pagalbinės T ląstelės taip nesielgia. Taip yra todėl, kad pajutę žemą ATP lygį, jie nukreipia gliukozę link daugiau ATP.
Mechanizmas, kuris padeda T ląstelėms pajusti mažą ATP, priklauso nuo molekulės, vadinamos AMPK, kuri stebi ATP ir dviejų pagrindinių produktų, į kuriuos ji suskaidoma, santykį.
Kai ATP ir šių skilimo produktų santykis nukrenta žemiau tam tikro lygio, AMPK įjungia jungiklį, kuris nukreipia gliukozę nuo ląstelių medžiagų gamybos į ATP kurą.
"Kai jūsų namas yra šaltas", - aiškina prof. Weyandas, - jūs turite mesti rąstus į savo židinį, o ne naudoti juos pastatydami naują namą savo kieme. "
Priežastis, kodėl nepavyko stebėti ATP
Neseniai atliktame tyrime prof. Weyand ir jos komanda atskleidė priežastį, kodėl AMPK nesugeba tinkamai stebėti ATP pagalbinėse T ląstelėse žmonėms, sergantiems RA.
Jie nustatė mechanizmą, kuris suaktyvina AMPK. Mechanizmas, kuris turi vykti lizosomų paviršiuje, apima nedidelę cheminių medžiagų grupę, susijungiančią su AMPK.
Lizosomos yra nedideli maišeliai ląstelių viduje, atliekantys keletą skirtingų vaidmenų. Viename vaidmenyje jie elgiasi kaip ląstelių šiukšlių perdirbėjai. Jie taip pat gali atlikti keletą kitų užduočių dėl įvairių receptorių, fermentų, kanalų ir įvairių kitų baltymų, kuriuos jie sportuoja ant savo išorinių membranų.
Vienas iš lizosomų vaidmenų yra leisti AMPK įsiterpti į didelį paviršiaus baltymų kompleksą. Tada AMPK gali nukreipti gliukozę atgal į ATP gamybą pagalbinėse T ląstelėse, kurios nukrito žemiau ATP ribos.
Naujame tyrime prof. Weyand ir jos komanda palygino pagalbines T ląsteles iš 155 žmonių, sergančių RA, ir tiek pat sveikų žmonių. Jie taip pat palygino juos su kitų tipų autoimuninėmis ligomis sergančių asmenų ląstelėmis.
Jie nustatė, kad pagalbinės T ląstelės iš žmonių, sergančių RA, turinčių gerą sveikatos būklę ir sergančių kitomis autoimuninėmis ligomis, turėjo tą patį kiekį AMPK.
Tačiau skirtumas buvo tas, kad reumatoidinio artrito pagalbinių T ląstelių AMPK molekulės liko neaktyvios ir neatsirado ant lizosomų paviršių.
Be to, tų mėginių su RA AMPK molekulėms trūko aiškaus požymio, kuris būtų sveikų ir kitų autoimuninių mėginių. Jų gale trūko miristo rūgšties molekulių.
Mechanizmo taisymas
Tyrėjai nustatė, kad reumatoidinio artrito padėjėjų T ląstelėse taip pat yra daug mažesnis fermento NMT1 kiekis. Šis fermentas padeda prijungti miristo rūgštį ant galinių baltymų galų.
Atlikusi tolesnį tyrimą, komanda nustatė, kad miristo rūgšties „uodegos“ padeda prikišti AMPK prie lizosomų paviršiaus.
Kai mokslininkai padidino NMT1 kiekį reumatoidinėse pagalbinėse T ląstelėse, jie nustatė, kad ląstelės išskiria mažiau uždegiminių molekulių.
Galiausiai komanda atrado, kad eksperimentinis junginys A769662 gali suaktyvinti AMPK, net jei jis iš tikrųjų nėra prisegtas prie lizosomos paviršiaus.
Junginys pelės modelyje „apvertė“ reumatoidinio artrito padėjėjų T ląstelių uždegiminį išsiskyrimą. Tai taip pat sumažino pagalbinių T ląstelių polinkį „įsiskverbti ir pažeisti pelių žmogaus sinovinį audinį“.
„Mes žinome, kaip šios imuninės ląstelės skatina jų blogą elgesį. Ir dabar mes parodėme, kad galime pakeisti šį elgesį ir priversti šias ląsteles elgtis taip, kaip turėtų “.
Prof. Cornelia M. Weyand
