Vėžys: kodėl reikia gerinti vaistų testavimą
Mokslininkai vis kuria naujus vaistus kovai su vėžiu, ir nors vieni iš jų yra veiksmingi, kiti niekada nevykdo savo pažado. Naujas tyrimas dabar paaiškina, kodėl daugelis vaistų nuo vėžio gali neveikti taip, kaip mano jų kūrėjai. Tačiau problemos viduje slypi ir sprendimas.
Vėžys paveikia milijonus žmonių visame pasaulyje, o kai kuriais atvejais jis nereaguoja į terapijos formas, kurias paprastai skiria gydytojai.
Dėl šios priežasties mokslininkai vis ieško vis efektyvesnių vaistų, galinčių sustabdyti vėžį. Kartais šios naujos terapijos priemonės pateisina jų kūrėjų lūkesčius, o kitu metu jos nepasiekia.
Tęsiant patobulintų priešvėžinių vaistų paiešką, naujas tyrimas parodė, kad daugelis naujų vaistų, kurie veikia, dažnai nukreipti į skirtingus mechanizmus, nei tie, kuriems mokslininkai juos numatė.
Tai taip pat gali paaiškinti, kodėl daugelis naujų vaistų neveikia.
Rezultatas yra Niujorko „Cold Spring Harbor“ laboratorijos mokslininkų komanda, kuri iš pradžių ėmėsi tirti kitą problemą. Jasonas Sheltzeris, Ph.D., ir komanda iš pradžių norėjo nustatyti genus, kurie turėjo ryšį su mažu išgyvenamumu tarp žmonių, gydančių vėžį.
Tačiau šis darbas paskatino juos rasti tai, ko jie nesitikėjo: kad MELK, baltymas, anksčiau susijęs su vėžio augimu, neturi įtakos naviko progresavimui.
Kadangi vėžio navikuose yra didelis MELK kiekis, mokslininkai manė, kad vėžinės ląstelės naudojo šį baltymą daugindamosi. Jie manė, kad sustabdžius MELK gamybą, tai taip pat sulėtins naviko augimą.
Tačiau Sheltzeris ir jo kolegos nustatė, kad tai netiesa. Kai jie naudojo specializuotą genų redagavimo technologiją (CRISPR) „išjungti“ genus, kurie kodavo MELK gamybą, paaiškėjo, kad tai neturėjo įtakos vėžinėms ląstelėms, kurios vis didėjo kaip ir anksčiau.
Jei terapinis taikinys, kuris, anot mokslininkų, žadėjo tiek daug žadėti, neveikė taip, kaip tikėjosi mokslininkai, ar tai gali būti pasakytina ir apie kitus terapinius taikinius? "Mano ketinimas buvo ištirti, ar MELK buvo nukrypimas", - pažymi Sheltzer.
Klaidingos patalpos naujiems vaistams?
Dabartiniame tyrime - kurio rezultatai rodomi žurnale Mokslo vertimo medicina - Sheltzeris ir jo kolegos ištyrė, ar aprašytas 10 naujų vaistų „veikimo mechanizmas“ tiksliai atspindi narkotikų veikimą.
Mokslininkai klinikinių tyrimų metu išbandė visus 10 vaistų, padedami maždaug 1000 savanorių, kuriems visiems buvo diagnozuota vėžys.
"Daugelio šių vaistų idėja yra ta, kad jie blokuoja tam tikro vėžio ląstelių baltymo funkciją", - aiškina Sheltzeris.
„Ir tai, ką mes parodėme, yra tai, kad dauguma šių vaistų neveikia blokuodami baltymo, kurį, kaip pranešama, blokuoja, funkciją. Taigi tai noriu pasakyti, kai kalbu apie veikimo mechanizmą “, - tęsia Sheltzeris.
Tyrėjas taip pat siūlo, kad „tam tikra prasme tai yra šios kartos technologijos istorija“. Tyrėjai paaiškina, kad kol genų redagavimo technologija tapo plačiau paplitusia baltymų gamybos sustabdymo priemone, mokslininkai naudojo metodą, leidusį jiems veikti RNR trukdžius.
Tai yra biologinis procesas, kurio metu RNR molekulės padeda reguliuoti specifinių baltymų gamybą. Tačiau tyrėjai paaiškina, kad šis metodas gali būti mažiau patikimas nei naudojant CRISPR technologiją. Be to, tai gali sustabdyti baltymų gamybą, išskyrus tuos, kurie iš pradžių buvo skirti.
Taigi komanda, naudodama CRISPR, pradėjo tikrinti vaistų veikimo mechanizmo tikslumą. Eksperimento metu jie sutelkė dėmesį į tiriamą vaistą, kuris yra skirtas slopinti baltymo, vadinamo „PBK“, gamybą.
Rezultatas? "Pasirodo, kad ši sąveika su PBK neturi nieko bendro su tuo, kaip ji iš tikrųjų naikina vėžines ląsteles", - sako Sheltzeris.
Tikro veikimo mechanizmo radimas
Kitas žingsnis buvo išsiaiškinti, koks yra tikrasis vaisto veikimo mechanizmas. Norėdami tai padaryti, mokslininkai paėmė keletą vėžinių ląstelių ir paveikė jas tariamai į PBK nukreiptu vaistu didelėmis koncentracijomis. Tada jie leido ląstelėms prisitaikyti ir sukurti atsparumą šiam vaistui.
„Vėžiai yra genomiškai nestabilūs. Dėl šio būdingo nestabilumo kiekviena vėžio ląstelė patiekale skiriasi nuo šalia esančios. Vėžinė ląstelė, kuri atsitiktinai įgyja genetinius pokyčius, blokuojančius vaisto veiksmingumą, pavyks ten, kur kiti bus nužudyti “, - aiškina Sheltzeris.
„Mes galime tuo pasinaudoti. Nustatydami tą genetinį pokytį galime [taip pat] nustatyti, kaip vaistas žudė vėžį “, - tęsia jis.
Mokslininkai nustatė, kad jų naudojamos vėžinės ląstelės atsparumą vaistui vystėsi sukeldamos kito baltymo: CDK11 gaminančio geno mutaciją.
Mutacijos reiškė, kad vaistas negalėjo trukdyti baltymų gamybai. Tai leido manyti, kad CDK11, o ne PBK, gali būti tikrasis bandomojo vaisto tikslas.
"Daugybė vaistų, kuriuos išbando žmonės, sergantys vėžiu, tragiškai nesibaigia vėžiu sergantiems pacientams", - pažymi Sheltzer. Jis priduria, kad jei mokslininkai pakeistų ikiklinikinių tyrimų atlikimo būdą, jie galėtų tiksliau suprasti, kaip veikia narkotikai ir kam jie greičiausiai padės.
„Jei tokio pobūdžio įrodymai būtų reguliariai renkami prieš pradedant vaistus į klinikinius tyrimus, galėtume geriau atlikti darbą, paskirdami pacientus terapijoms, kurios greičiausiai duos tam tikrą naudą. Turėdamas šias žinias tikiu, kad galime geriau išpildyti tiksliosios medicinos pažadą “.
Jasonas Sheltzeris, daktaras
