VĖŽYS: NUSTATYTAS NAUJAS VAISTAMS ATSPARIŲ NAVIKŲ TAIKINYS

Rapamicinas ir panašiai veikiantys vaistai turi ribotą poveikį daugeliui vėžio formų, nes jų navikai yra jiems atsparūs. Atradus ląstelių augimo mechanizmą, gali atsirasti naujų vaistų, kurie įveiks šį atsparumą kai kurių vėžio formų atvejais.

Ar gali būti visiškai naujas būdas kovoti su atsparumu vaistams sergant vėžiu?

Mechanizmas apima anksčiau nežinomą baltymų kompleksą, vadinamą rapamicino 3 komplekso žinduoliais (mTORC3).

Memfio mieste, Teksaso Šv. Judeo vaikų tyrimų ligoninės mokslininkai, atsitiktinai susidūrė, kai atliko eksperimentą.

Jų tyrimas yra straipsnis, kuris dabar pateikiamas žurnale Mokslo pažanga.

"Šis naujas kompleksas", - aiškina vyresnysis tyrimo autorius Gerardas C. Grosveldas, kuris yra genetikos skyriaus pirmininkas ligoninėje, "nebuvo nė vieno radaro ekrane, nors mTOR kompleksai buvo tiriami pastaruosius 25 metus".

Jis ir jo komanda išvadą apibūdina kaip „paradigmos pokytį“ suprasdami svarbų ląstelių augimo mechanizmą ir pareiškia, kad tai siūlo „naują tikslą vaistų nuo vėžio plėtrai“.

Ląstelių augimo reguliatorius

Fermentinis žinduolių (arba mechanistinis) rapamicino taikinys (mTOR) vaidina pagrindinį vaidmenį kontroliuojant svarbiausius ląstelių procesus; jis reguliuoja augimą ir palaiko pusiausvyros būseną.

Nenormalus mTOR aktyvavimas pasirodo kaip veiksnys, lemiantis „didėjantį“ ligų skaičių; taip pat vėžys, tai neurodegeneracija, 2 tipo cukrinis diabetas ir nutukimas.

Vėžiui esant nenormalus mTOR aktyvavimas skatina naviko augimą. Rapamicinas, taip pat panašiai veikiantys vaistai, vadinami rapalogais, yra sukurti tam, kad tai sustabdytų blokuodami mTOR.

Tačiau daugumos rapalogų poveikis vėžiui yra ribotas, nes naviko ląstelės yra jiems atsparios.

Mokslininkai jau atskleidė, kad mTOR turėjo didelę įtaką iš dviejų didelių baltymų kompleksų: mTORC1 ir mTORC2.

Tačiau Grosveldas ir jo komanda neseniai rado įrodymų, leidžiančių manyti, kad gali būti trečiasis mTOR baltymų kompleksas ir kad jį surinko transkripcijos faktoriaus baltymas, vadinamas ETV7.

Eksperimentas, kuris tai pasiūlė, taip pat atskleidė, kad pernelyg aktyvus ETV7 buvo susijęs su pernelyg aktyviu mTOR.

ETV7 surenka mTORC3

Tyrinėdami kelis genomo vėžio duomenų šaltinius, tyrėjai atskleidė, kad daugeliu atvejų ETV7 buvo nenormaliai per daug išreikštas kelių rūšių vėžiu.

Komanda nustatė per didelę ETV7 ekspresiją, pavyzdžiui, sergant ūmine mieloidine leukemija, ūmine limfoblastine leukemija, „vaikų solidiniais navikais“, vaikų smegenų naviko, vadinamo medulloblastoma, tipu ir kepenų vėžiu.

Po to jie atliko ląstelių kultūros testus ir nustatė, kad dėl ETV7 mTOR tapo pernelyg aktyvus ir tai pagreitino ląstelių augimą.

Tačiau mokslininkus mistifikavo tai, kad neatrodė, kad ETV7 tai daro kaip baltymų kompleksų mTORC1 arba mTORC2 dalis.

Galų gale, atlikę dar vieną eksperimentų rinkinį, jie nustatė, kad ETV7 organizuoja atskiro mTOR baltymų komplekso, kuriam priskyrė pavadinimą mTORC3, surinkimą.

Pašalinimas iš atsparumo rapamicinui

Šie eksperimentai patvirtino, kad nei mTORC1, nei mTORC2 nėra ETV7, ir parodė, kad mTORC3 buvo visiškai atsparus rapamicinui.

Tada mokslininkai įrodė, kad pašalinus ETV7 naviko ląstelėse, kurios buvo atsparios rapamicinui, jie tapo pažeidžiami šio vaisto.

Galutinis tyrimų su pelėmis, genetiškai modifikuotų siekiant sukurti raumenų navikus, tyrimas parodė, kad mTORC3 gamyba padarė navikus agresyvesnius ir paspartino jų augimą.

Tyrėjai dabar planuoja rasti vaistus, kurie blokuoja mTORC3, nukreipdami juos į ETV7. Jie siūlo, kad derinant tokį vaistą su tomis, kurios nukreiptos į mTORC1 ir mTORC2, daugelis vėžinių susirgimų gali tapti pažeidžiami kitaip jiems atsparių rapalogų.