Eksperimentinis vaistas gali gydyti „nevartojamą“ vėžį
Daugelį vėžio ligų sunku gydyti, nes joms būdingas klaidingas ląstelių signalizavimo kelias, į kurį labai sunku nukreipti. Ar vienas naujas eksperimentinis vaistas, esantis ties bandymų su žmonėmis riba, gali būti labai reikalingas proveržis?
Ląstelių signalizavimo kelias vadinamas RAS / MAPK ir jis turi įtakos daugeliui ląstelių funkcijų, įskaitant augimą, dalijimąsi ir mirtį. Maždaug pusė visų vėžio atvejų - įvairiuose audiniuose - turi šio kelio defektų.
Dabar mokslininkai iš Kalifornijos universiteto San Franciske (UCSF) ir „Revolution Medicines“ Redwood City, CA nustatė naują požiūrį, kaip nukreipti RAS / MAPK kelią, kuris taip pat vadinamas MAPK / ERK keliu.
Tyrimo darbe, kuris dabar paskelbtas žurnale Gamtos ląstelių biologija, jie apibūdina, kaip eksperimentinis vaistas efektyviai „atsieja“ kelią nuo augimo signalų, gaunamų į ląstelę.
Junginys, kurį jie vadina RMC-4550, žymiai sulėtina vėžio progresavimą laboratorinėse kasos, plaučių, odos ir storosios žarnos vėžio ląstelių linijose, taip pat žmogaus plaučių navikuose, kurie buvo užauginti pelėse.
„RAS / MAPK, - sako vyresnysis tyrimo autorius dr. Trever G. Bivona, klinikinis onkologas iš UCSF sveikatos, - yra vienas iš svarbiausių vėžio signalizacijos būdų, tačiau iki šiol dauguma bandymų sukurti tikslinius vaistus prieš šį kelią baigėsi nesėkmė."
Tiesą sakant, vaistų, nukreiptų į šį kelią, paieška pasirodė tokia sudėtinga, kad kai kurie mokslininkai tai palygino su vėžio gydymo „šventojo gralio“ siekiu, pažymi jis.
Vėžio ir ląstelių signalizavimas
Vėžys atsiranda, kai ląstelės auga nenormaliai ir susidaro masė, vadinama naviku. Navikas gali likti ten, kur jis prasidėjo, ty likti „vietoje“, arba gali tapti invaziniu ir išaugti į kaimyninius organus ir audinius.
Ląstelės taip pat gali atsiskirti nuo pirminio naviko, migruoti per kraujo ir limfos indus ir nustatyti antrinius navikus kitose kūno dalyse. Šis procesas vadinamas metastazėmis. Metastazavusių navikų ląstelėse yra pirminio naviko požymiai.
Augliai augdami sutrikdo sveikus audinius ir organus ir galiausiai kelia grėsmę jų gebėjimui palaikyti gyvybę.
Genų pokyčiai ir veiksniai, darantys įtaką jų elgesiui, lemia sudėtingą vėžio procesą. Kai kurie pakeitimai „susieja signalizacijos kelius“, kurie turi įtakos ląstelių augimui, dalijimuisi, judrumui ir likimui.
RAS / MAPK yra toks kelias, kuris prasideda signalu „prieš srovę“, kuris ateina iš ląstelės išorės. Kai susijęs ląstelės paviršiaus baltymas arba receptorius aptiks signalą, jis sukels vidinį ląstelės baltymą, vadinamą RAS.
Tada RAS suaktyvina daugybę molekulinių reakcijų, kurios sukelia kitus baltymus, įskaitant RAF, MEK ir MAPK.
Kelias yra molekulinių įvykių kaskada, kontroliuojanti kelis „pasrovio“ genetinius procesus, kurie skatina augimą įjungdami ir išjungdami genus.
Kol tai vyksta, kita baltymų grupė, vadinama naviko slopintojais, kontroliuoja kelią, kad augimas nebūtų kontroliuojamas. NF1 yra toks baltymas.
Taikymas pagal RAS / MAPK kelią
Vėžiai, susiję su RAS / MAPK keliu, atsiranda tada, kai vieno ar daugiau dalyvaujančių baltymų variantai destabilizuoja molekulinių įvykių kaskadą ir sukelia ląstelių nekontroliuojamą augimą.
Šie variantai arba „onkogeniniai pakitimai“, pažymi autoriai, „skatina plataus spektro vėžio augimą“.
Nelabai sekėsi kurti vaistus, kurie nukreipti arba į specifinius RAS / MAPK kelio trūkumus, arba į jo tolesnius rezultatus.
Kai kurios to priežastys yra tai, kad trūkumus sunku pašalinti naudojant vaistus, o vėžys greitai tampa atsparus veikiantiems vaistams ir netrukus randa alternatyvų kelią.
Kurį laiką manyta, kad į vėžį linkę RAS / MAPK defektai susiję su vienu ar daugiau baltymų, skatinančių per didelį augimą.
Tačiau dr. Bivona paaiškina, kad neseniai mokslininkai atrado, kad priežastis gali būti ta, jog į vėžį linkusios mutacijos kai kuriuos kaskados baltymus priverčia pernelyg jautriai reaguoti į augimo signalus. Jis prilygsta „tūrio pasukimui“ visame kelyje.
Taigi, jis ir jo kolegos domėjosi, ar kelio užblokavimas jo ištakose gali būti geresnė vėžio augimo sustabdymo strategija. Tai iš esmės įrodė jų tyrimas.
Taikymas pagal SHP2 „atjungia“ kelią
Dirbdama su „Revolution Medicines“, kurie iš dalies finansavo tyrimą ir sukūrė eksperimentinį vaistą, UCSF komanda parodė, kad jie gali sustabdyti kelių vėžio rūšių augimą, nukreipdami fermentą, vadinamą SHP2.
SHP2 yra „pastolių molekulė“, atliekanti pagrindinį vaidmenį RAS / MAK kelio pradžioje. Tai leidžia receptoriaus baltymui sukelti RAS.
Užblokavus SHP2, efektyviai atsiejamas kelias nuo išorinių augimo signalų.
Tyrėjai išbandė RMC-4550 poveikį daugybei vėžinių ląstelių linijų su įvairiais mutavusiais baltymais, kurie, kaip manoma, yra jautrūs išorės augimo signalams. Tai apima 3 klasės BRAF mutacijas, tam tikras KRAS mutacijas ir mutacijas, kurios sunaudoja naviko slopintoją NF1.
Jie nustatė, kad plaučių, storosios žarnos, kasos ir melanomos odos vėžio ląstelės, turinčios šias mutacijas, reagavo į junginį. Tai sulėtino vėžio augimą šiose ląstelėse, o kai kuriais atvejais netgi užmušė ląsteles.
Vaistas sustabdė arba sumažino pelių navikus
Galiausiai jie išbandė eksperimentinį vaistą žmogaus plaučių vėžio navikams, kurie buvo užauginti pelėms. Jie naudojo penkis skirtingus nesmulkialąstelinių plaučių vėžio modelius.
Kiekvienas plaučių vėžys turėjo vieną iš mutacijų, kurias komanda nustatė ankstesniuose ląstelių linijos eksperimentuose.
Rezultatai parodė, kad junginys arba sustabdė naviko augimą, arba paskatino auglių susitraukimą, gyvūnams patiriant „minimalų šalutinį poveikį“.
Šiais metais planuojama atlikti bandymus su žmonėmis, siekiant patikrinti SHP2 inhibitoriaus, vadinamo RMC-4630, veiksmingumą ir saugumą.
"Dabar mes pirmą kartą manome, kad turime bendrą strategiją, kuri galėtų padėti kovoti su RAS / MAPK varomų vėžio pogrupiu."
Daktaras Treveris G. Bivona
