Kaip sunaikinus naviko stimuliatorių, galima pradėti taikyti naujus vėžio gydymo būdus
Mokslininkai nulaužė ląstelių mechanizmą, skatinantį navikų susidarymą daugelyje vėžio rūšių. Ši išvada gali sukelti labai reikalingus naujus vėžio gydymo būdus, įskaitant sunkiai gydomą trigubai neigiamą krūties vėžį.
Šis atradimas susijęs su naviko supresoriaus baltymo p53 molekuliniu aktyvumu. Šis baltymas yra ląstelės branduolio viduje ir apsaugo ląstelės DNR nuo streso. Dėl šios priežasties ji įgijo slapyvardį „genomo sergėtojas“.
Tačiau mutavusios p53 formos, būdingos sergant vėžiu, elgiasi kitaip nei įprastos p53. Užuot apsaugoję ląstelę, jie gali įgyti onkogenines ar navikus skatinančias savybes ir tapti aktyviais vėžio varikliais.
Ankstesni tyrimai jau parodė, kad p53 mutacijos yra stabilesnės nei jų nemutuojančios ir gali kauptis tol, kol jas užtemdo branduolyje. Tačiau p53 mutacijų stabilumo mechanizmas liko neaiškus.
Dabar Viskonsino-Madisono universiteto Medicinos ir visuomenės sveikatos mokyklos mokslininkai nepasirinko stabilizavimo mechanizmo ir mano, kad tai siūlo perspektyvų tikslą naujiems vėžio gydymo būdams. Jų išvados pateikiamos žurnale Gamtos ląstelių biologija.
Stabilizuojantis procesas apima dvi molekules: fermentą PIPK1-alfa ir jo „lipidų pasiuntinį“ PIP2. Tarp jų atrodo, kad jie reguliuoja p53 funkciją.
„Nors p53 yra vienas iš dažniausiai mutavusių vėžio genų, - sako vienas iš pagrindinių tyrėjų ir tyrimo autoriaus Vincento L. Crynso, kuris yra medicinos profesorius, - vis dar neturime vaistų, kurie būtų specialiai skirti p53.“
„Genomo globėjas“
P53 baltymas apsaugo genomą keliais būdais. Branduolio viduje jis prisijungia prie DNR. Kai ultravioletiniai spinduliai, radiacija, chemikalai ar kiti veiksniai daro žalą DNR, p53 nusprendžia, ar atitaisyti žalą, ar nurodyti ląstelei sunaikinti.
Jei sprendimas taisyti DNR, p53 paskatina kitus genus pradėti šį procesą. Jei DNR nepataisoma, p53 sustabdo ląstelės dalijimąsi ir siunčia signalą pradėti apoptozę, kuri yra užprogramuotos ląstelės mirties tipas.
Tokiu būdu nemutantinis p53 neleidžia ląstelėms su pažeista DNR dalytis ir potencialiai išaugti į vėžinius navikus.
Tačiau daugelyje mutacinių p53 formų baltymo molekulėje pasikeičia viena statybinė medžiaga arba aminorūgštis, o tai neleidžia sustabdyti ląstelių replikacijos su pažeista DNR.
Naudodama daugybę ląstelių kultūrų, naujo tyrimo komanda atrado, kad PIPK1-alfa fermentas jungiasi su p53, kad gautų PIP2, kai ląstelės patiria stresą dėl DNR pažeidimo ar kitos priežasties.
PIP2 taip pat stipriai jungiasi prie p53 ir skatina baltymą asocijuotis su „mažais šilumos šoko baltymais“. Būtent ši sąsaja su šilumos smūgio baltymais stabilizuoja mutantą p53 ir leidžia jam skatinti vėžį.
„Maži šilumos smūgio baltymai tikrai gerai stabilizuoja baltymus“, - paaiškina prof. Crynsas.
"Mūsų atveju jų susiejimas su mutantu p53 greičiausiai palengvina jo vėžį skatinančius veiksmus, ką mes aktyviai tiriame", - priduria jis.
Taikymas p53 kovai su vėžiu
Mokslininkai nustebo, radę PIPK1-alfa ir PIP2 ląstelių branduolyje, nes šios dvi molekulės dažniausiai būna tik ląstelių sienelėse.
Jie taip pat nustatė, kad sutrikdžius PIP2 kelią, buvo užkirstas kelias mutantinio p53 kaupimuisi ir veiksmingai sustabdytas naviko vystymosi skatinimas.
Komanda teigia, kad mutanto p53 atsikratymas gali būti galingas būdas kovoti su vėžiu, kuriame jis yra pagrindinis variklis.
Tai gali būti perspektyvus būdas atrasti vaistus trigubai neigiamam krūties vėžiui gydyti. Tai agresyvus tipas, kuriam dėl savo prigimties nedaug kitų vaistų nukreipti gali.
Tyrėjai jau naudojasi tralais junginiais, blokuojančiais PIPK1-alfa ir galinčius tapti vaistais kandidatais navikams gydyti mutantu p53.
„Mūsų atradimas apie šį naują molekulinį kompleksą nurodo keletą skirtingų būdų nukreipti sunaikinti p53, įskaitant [PIPK1-alfa] ar kitų molekulių, kurios jungiasi su p53, blokavimą.“
Prof. Vincentas L. Crynsas
