Krūties vėžys: nutukimas gali trukdyti kai kuriems gydymo būdams
Nutukimas gali būti priežastis, dėl kurios kai kurie vėžiniai susirgimai tampa atsparūs vaistams, skirtiems sustabdyti naujų kraujagyslių susidarymą, skatinančius auglio augimą, rodo Masačusetso bendrosios ligoninės Bostone vadovaujami naujausi tyrimai.
Dabar žurnale paskelbtame darbe Mokslo vertimo medicina, mokslininkai paaiškina, kaip nutukimas ir su juo susiję molekuliniai veiksniai gali skatinti atsparumą krūties vėžio anti-angiogeniniams inhibitoriams.
Antiangiogeninė terapija, skirta užkirsti kelią auglių maitinamų kraujagyslių augimui, rodo nevienodus rezultatus krūties ir kitomis vėžio formomis sergantiems žmonėms.
Taip pat gerai žinoma, kad nutukimas kelia daugelio rūšių vėžio, įskaitant krūties vėžį, riziką.
Naujasis tyrimas yra pirmasis, parodantis ryšį tarp šių dviejų „pastebėjimų“. Jis taip pat siūlo keletą molekulinių taikinių, kurie gali pagerinti atsaką į gydymą anti-angiogeniniais inhibitoriais.
„Kolektyviai“, - aiškina pagrindinis tyrimo autorius dr. Joao Incio iš Masačusetso bendrosios ligoninės Radiacinės onkologijos katedros. „Mūsų klinikiniai ir ikiklinikiniai rezultatai rodo, kad nutukimas skatina krūties vėžio atsparumą prieš kraujagyslių endotelio augimo faktorių terapijai gaminant kelis uždegiminiai ir pro-angiogeniniai veiksniai, atsižvelgiant į vėžio potipį “.
„Nukreipimas į šiuos atsparumo veiksnius“, - tęsia jis, „gali atnaujinti antiangiogeninės terapijos naudojimą gydant krūties vėžį“.
Angiogenezė ir jos slopinimas
Angiogenezė yra natūralus organizmo procesas, taisantis ir auginantis kraujagysles. Kai kurie cheminiai signalai stimuliuoja procesą, o kai kurie - jį. Jų lygis paprastai būna subalansuotas, kad kraujagyslės susidarytų tik tada, kai reikia.
Šie procesai taip pat vaidina pagrindinį vaidmenį sergant vėžiu. Be specialaus kraujo tiekimo navikai negali augti ir plisti. Tačiau jie taip daro, nes jie taip pat generuoja cheminius signalus, kurie sukelia angiogenezę, todėl auga kraujagyslės, kurios palaiko deguonį ir maistines medžiagas.
Angiogenezės inhibitoriai yra vaistai, skirti sutrukdyti angiogenezėje dalyvaujantiems cheminiams signalams. Vienas iš šių vaistų blokuoja kraujagyslių endotelio augimo faktorių (VEGF) - signalinę molekulę, kuri sukelia naujų kraujagyslių augimą, kai prisijungia prie baltymų ant ląstelių paviršiaus.
Tačiau Dr. Incio ir jo kolegos nustatė, kad nutukimas „skatina atsparumą VEGF inhibitorių terapijai“, keisdamas navikų cheminius signalus. Jie pažymi, kad naviko mikroaplinkoje padidėja „interleukinas-6 [IL-6] ir galbūt fibroblastų 2 augimo faktorius [FGF-2]“.
Komanda taip pat atrado - naudojant „pelių vėžio modelius su nutukimu ir be jo“ - kad atsparumas VEGF inhibitoriams gali būti įveiktas naudojant „tinkamą kombinuotą terapiją“.
Nutukimas, anti-VEGF terapija sergant krūties vėžiu
Mokslininkai tyrimą pradėjo analizuodami klinikinio tyrimo, kurio metu 99 žmonėms, sergantiems krūties vėžiu, buvo išbandytas anti-VEGF vaistas bevacizumabas su chemoterapija ir be jos.
Daug žadantys ankstyvų klinikinių tyrimų rezultatai leido greičiau patvirtinti vaistą metastazavusiam krūties vėžiui gydyti JAV. Tačiau patvirtinimas buvo atšauktas po to, kai vėlesni tyrimai nerado įrodymų apie naudą ilgalaikiam išgyvenimui.
Tyrimas, kurį tyrė dr. Incio ir jo kolegos, parodė, kad bevacizumabas naudingas tik nedaugeliui žmonių.
Tyrėjai, išanalizavę tyrimo duomenis, nustatė, kad žmonėms, kurių kūno masės indeksas (KMI) buvo 25 ar didesnis - tai yra, jei jie pateko į antsvorio ar nutukimo kategoriją, diagnozės metu buvo didesni navikai.
Vidutiniškai šie žmonės sirgo navikais, kurie buvo 33 proc. Didesni nei tų, kurių KMI buvo jaunesnis nei 25 m.
Be to, audinių mėginiai iš žmonių, turinčių daugiau kūno riebalų, atskleidė, kad jų navikų kraujotaka yra mažesnė, o tai, žinoma, sumažina chemoterapijos poveikį.
Tolesnis tyrimas parodė, kad žmonėms, turintiems didesnį KMI, cirkuliuojantis dviejų molekulių kiekis buvo didesnis: IL-6, kuris skatina uždegimą, ir FGF-2, skatinantis angiogenezę.
Taip pat buvo įrodymų, kad šie veiksniai buvo riebalų ląstelėse ir gretimose navikų ląstelėse.
IL-6 ir FGF-2 vaidmuo pelių modeliuose
Kitame tyrimo etape mokslininkai siekė patvirtinti šias krūties vėžio pelių modelių išvadas tiek su nutukimu, tiek be jo. Jie naudojo du modelius: vieną iš krūties vėžio, kuris teigiamai veikia estrogeno receptorius (ER), ir kitą - trigubai neigiamą krūties vėžį.
Nutukusių pelių atveju jie nustatė, kad naviko mikroaplinka, kurioje buvo daug riebalų ląstelių ir sumažėjo deguonies kiekis, blogai reagavo į gydymą anti-VEGF. Molekuliniu požiūriu atsakymai skyrėsi priklausomai nuo krūties vėžio potipio.
Pavyzdžiui, nutukusiose pelėse, sergančiose ER teigiamu krūties vėžiu, riebalų ląstelėse ir kai kurių rūšių imuninėse ląstelėse buvo didesnis kelių uždegimą skatinančių ir pro-angiogeninių molekulių, įskaitant IL-6, kiekis.
Tyrėjai nustatė, kad užblokavus IL-6 ER teigiamose nutukusiose pelėse, gyvūnų reakcija į anti-VEGF terapiją pagerėjo ir sutapo su liesomis pelėmis.
Nutukusioms pelėms, turinčioms trigubai neigiamą krūties vėžį, buvo nustatytas didesnis FGF-2, bet ne IL-6 lygis. Jų atveju FGF-2 blokavimas padidino jų reakciją į liesų pelių gydymą.
Bet kurios iš šių molekulių blokavimas liesoms pelėms, sergančioms bet kokio tipo krūties vėžiu, nepagerino jų atsako į gydymą anti-VEGF.
„Tai pirmasis tyrimas, kuriame siūloma, kad žymekliai, tokie kaip kūno masės indeksas, galėtų padėti individualizuoti anti-VEGF terapiją, blokuojant tokias molekules kaip IL-6 ar FGF-2 pacientams, turintiems antsvorio ar nutukusiems.“
Daktaras Joao Incio
Mokslininkai pažymi, kad jau yra keli dviejų būdų inhibitoriai. Pavyzdžiui, norėdami slopinti FGF-2 savo eksperimentuose, jie naudojo plačiai vartojamą vaistą nuo diabeto metforminą, kuris buvo pažadėjęs sulėtinti kai kurių vėžio formų augimą.
