Ar esamas vaistas gali sustabdyti Parkinsono ligą?
Mokslininkai atrado mechanizmą, per kurį Parkinsono ligos metu smegenyse vystosi toksiški baltymų klasteriai. Tai gali būti gydoma vaistais, patvirtintais kitai ligai.
Žurnale paskelbtame darbe Neuronas, mokslininkai aprašo, kaip jie atrado, kad padidinus riebią medžiagą arba lipidą, vadinamą gliukozilceramidu, dopaminą gaminančiose smegenų ląstelėse kaupiasi toksiški alfa-sinukleino baltymų klasteriai.
Komanda taip pat atskleidė, kad gydymas jau patvirtintu gliukozilceramido sintazės inhibitoriumi - vaistu, mažinančiu lipidų gamybą - sumažino toksinių baltymų klasterius, kurie yra Parkinsono ligos požymis.
„Kai kurios įmonės, - sako vyresnysis tyrimo autorius Josephas Mazzulli, Šiaurės vakarų universiteto Feinbergo medicinos mokyklos (Čikaga, IL) neurologijos docentas, - naudojo sintazės inhibitorius, kad sumažintų lipidų sintezę, ir mes naudojome panašų junginį. paciento gauti neuronai mūsų tyrime “.
"Mes sugebėjome parodyti, kad sumažėjo toksinė alfa-sinukleino agregacija tiesiogiai neuronuose, gautuose iš Parkinsono ligos", - priduria jis.
Parkinsono liga atsiranda dėl dopamino ląstelių mirties
Parkinsono liga yra progresuojanti būklė, atsirandanti dėl ląstelių mirties smegenų regione, žinomame kaip substantia nigra. Ląstelės gamina cheminį agentą, vadinamą dopaminu, kuris yra svarbus judesių reguliavimui.
Pagrindiniai Parkinsono ligos simptomai yra drebulys, judėjimo lėtumas ir sustingimas, taip pat sumažėjusi pusiausvyra ir koordinacija. Kiti simptomai yra emociniai pokyčiai, miego sutrikimas, depresija, pasunkėjęs kalbėjimas, rijimo ir kramtymo problemos bei vidurių užkietėjimas.
Parkinsono liga dažniausiai streikuoja sulaukus 60 metų, nors nedaug atvejų diagnozuojama jaunesniems nei 50 metų asmenims. Pablogėjus simptomams, sunkiau susidoroti su kasdienėmis užduotimis ir gyventi savarankišką gyvenimą.
Vien visame pasaulyje gyvena daugiau nei 10 milijonų žmonių, sergančių Parkinsono liga, įskaitant maždaug 1 milijoną JAV - čia kasmet diagnozuojama maždaug 60 000 atvejų.
Nors Parkinsono liga dar nėra išgydoma, yra vaistų ir kitų gydymo būdų, kurie daugeliui pacientų palengvina simptomus.
GBA1 mutacijos ir Parkinsono liga
Tyrimo straipsnyje prof. Mazzulli ir komanda paaiškina, kad stiprus toksinių alfa-sinukleino grupių vystymosi rizikos veiksnys Parkinsono liga yra gliukocerebrozidazės (GBA1) geno mutacijos.
Genas gamina baltymą, kuris yra svarbus teisingam lizosomų funkcionavimui, tai yra ląstelių viduje esantys skyriai, kurie skaido ir išvalo gliukozilceramidą ir kitus lipidus.
Tiems, kuriems yra viena mutavusi GBA1 kopija, gliukozilceramido lygis yra didesnis nei įprasta ir jiems yra didesnė rizika susirgti Parkinsono liga.
Turint dvi mutavusias geno kopijas - po vieną iš kiekvieno iš tėvų, gali atsirasti Gaucherio liga, kuri yra retas sutrikimas, kai lizosomos neveikia, o organizme kaupiasi riebaliniai junginiai.
Tačiau, nors yra žinoma, kad GBA1 mutacijos yra susijusios - galbūt dėl gliukozilceramido klirenso sutrikimo - su toksiškų alfa-sinukleino klasterių vystymusi, tai, kas nebuvo aišku iki naujo tyrimo, yra jo mechanizmas.
Mutuotas GBA1 gali būti nereikalingas
Norėdami ištirti, mokslininkai išbandė vaisto, kuris padidina gliukozilceramido kiekį dopaminą gaminančiuose neuronuose, išaugusiuose iš paciento kamieninių ląstelių, poveikį. Ląstelės neturėjo mutavusių GBA1 geno formų.
Jie atrado, kad net ir be mutavusio geno neuronuose buvo žymiai susikaupę toksiški alfa-sinukleino klasteriai.
Prof. Mazzulli teigia, kad tai rodo, jog normalaus alfa-sinukleino pavertimas toksine forma nebūtinai priklausė nuo „mutavusio GBA1 baltymo buvimo, bet dar svarbiau - sumažėjusio gliukozilceramido aktyvumo ir kaupimosi“.
Sudėtingi alfa-sinukleino ir toksiški klasteriai
Atidžiau ištyręs alfa-sinukleino virtimą iš įprastos į toksinę formą, komanda atrado, kad ne tik paprasta alfa-sinukleino forma, kaip manyta anksčiau, virto toksiniu klasteriu.
Vietoj to, gliukozilceramidas tiesiogiai pavertė kompleksinę alfa-sinukleino formą į toksiškas grupes. "Nustebome, kad toksinė agregacija įvyko tiesiogiai konvertuojant didelį alfa-sinukleino kompleksą", - aiškina prof. Mazzulli.
"Mes galvojome, - tęsia jis, - [kad] prieš formuodamas toksiškus agregatus, kompleksas pirmiausia turėtų išardyti, tačiau tai nėra mūsų duomenų duomenys."
Jis sako, kad vaistai, sukurti Gošė ligai gydyti, gali būti vienas iš būdų nukreipti šį mechanizmą.
Šios išvados taip pat suteikia būdą įvertinti, kaip gerai narkotikai gali veikti bandymų metu. Nors Parkinsono gydymo tikslas yra sumažinti alfa-sinukleino grupes, gyvų pacientų toksiško baltymo kiekio matavimas nėra paprastas.
"Kur kas lengviau išmatuoti gliukozilceramidą keičiančių terapinių vaistų poveikį pacientams, nes lipidus galima tiesiogiai išmatuoti iš lengvai pasiekiamų skysčių, tokių kaip kraujas ar smegenų stuburo skystis."
Prof. Josephas Mazzulli
